Тімоглобулін
Thymoglobuline
Аналоги (дженерики, синоніми)
Атгам, Графалон, Антилімфолін
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp. "Thymoglobuline" 25 mg
D.t.d. № 10 in flac.
S. По 1 флакону 1 раз в день, внутрішньовенно
D.t.d. № 10 in flac.
S. По 1 флакону 1 раз в день, внутрішньовенно
Фармакологічні властивості
Кролячий антитимоцитарний Ig людини є селективним імуносупресивним препаратом, що впливає на Т-лімфоцити.
Механізм дії
Зниження кількості лімфоцитів, ймовірно, є первинним механізмом імуносупресії, викликаної кролячим антитимоцитарним Ig, який розпізнає більшість молекул, залучених у каскад активації Т-клітин у реакції відторгнення трансплантата, таких як CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR та HLA I класу.
Т-лімфоцити елімінуються з кровотоку шляхом комплементзалежного лізису і, що більш ймовірно, за рахунок опсонізації Т-лімфоцитів з їх подальшою елімінуванням моноцитарно-фагоцитарною системою.
Кролячий антитимоцитарний Ig, окрім зниження кількості Т-лімфоцитів, викликає активацію інших функцій лімфоцитів, пов'язаних з їх імунодепресивною активністю.
In vitro, у концентрації близько 0,1 мг/мл, Тімоглобулін активує Т-лімфоцити і стимулює їх проліферацію (однаковим чином для субпопуляцій CD4+ і CD8+) з синтезом ІЛ-2 та інтерферону-γ і експресією CD25. Ця мітогенна активність реалізується в основному через СD2-опосередкований шлях. У вищих концентраціях кролячий антитимоцитарний Ig пригнічує проліферативну лімфоцитарну реакцію на інші мітогени, викликаючи при цьому посттранскрипційне блокування синтезу інтерферону-γ і CD25, але не знижуючи секрецію ІЛ-2. In vitro препарат Тімоглобулін не активує В-лімфоцити.
Низький ризик розвитку В-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Тімоглобулін, може бути пояснений наступними причинами:
- відсутністю активації В-лімфоцитів і, як результат, відсутністю їх диференціації в плазматичні клітини;
- антипроліферативною активністю щодо В-лімфоцитів і деяких лімфобластних клітинних ліній.
При проведенні курсу імуносупресії після трансплантації у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Тімоглобулін, вже через 1 день після початку лікування розвивається глибока лімфопенія (зниження кількості лімфоцитів більше ніж на 50% у порівнянні з початковим значенням). Лімфопенія зберігається протягом усього періоду лікування і після закінчення курсу терапії. В середньому, у близько 40% пацієнтів до кінця 3-го місяця спостерігається відновлення числа лімфоцитів більше ніж на 50% від початкового рівня, однак зниження кількості CD4-лімфоцитів зберігається довго і все ще спостерігається через 6 місяців, в результаті чого відбувається інверсія співвідношення CD4/CD8. Моніторинг субпопуляцій лімфоцитів (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, СD9 і CD25) підтвердив широкий діапазон специфічного зв'язування препарату Тімоглобулін з Т-лімфоцитами. Протягом перших 2 тижнів лікування спостерігається виражене зниження абсолютного числа всіх субпопуляцій лімфоцитів за винятком В-лімфоцитів і моноцитів (більше ніж на 85% для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 і CD57).
Механізм дії
Зниження кількості лімфоцитів, ймовірно, є первинним механізмом імуносупресії, викликаної кролячим антитимоцитарним Ig, який розпізнає більшість молекул, залучених у каскад активації Т-клітин у реакції відторгнення трансплантата, таких як CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR та HLA I класу.
Т-лімфоцити елімінуються з кровотоку шляхом комплементзалежного лізису і, що більш ймовірно, за рахунок опсонізації Т-лімфоцитів з їх подальшою елімінуванням моноцитарно-фагоцитарною системою.
Кролячий антитимоцитарний Ig, окрім зниження кількості Т-лімфоцитів, викликає активацію інших функцій лімфоцитів, пов'язаних з їх імунодепресивною активністю.
In vitro, у концентрації близько 0,1 мг/мл, Тімоглобулін активує Т-лімфоцити і стимулює їх проліферацію (однаковим чином для субпопуляцій CD4+ і CD8+) з синтезом ІЛ-2 та інтерферону-γ і експресією CD25. Ця мітогенна активність реалізується в основному через СD2-опосередкований шлях. У вищих концентраціях кролячий антитимоцитарний Ig пригнічує проліферативну лімфоцитарну реакцію на інші мітогени, викликаючи при цьому посттранскрипційне блокування синтезу інтерферону-γ і CD25, але не знижуючи секрецію ІЛ-2. In vitro препарат Тімоглобулін не активує В-лімфоцити.
Низький ризик розвитку В-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Тімоглобулін, може бути пояснений наступними причинами:
- відсутністю активації В-лімфоцитів і, як результат, відсутністю їх диференціації в плазматичні клітини;
- антипроліферативною активністю щодо В-лімфоцитів і деяких лімфобластних клітинних ліній.
При проведенні курсу імуносупресії після трансплантації у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Тімоглобулін, вже через 1 день після початку лікування розвивається глибока лімфопенія (зниження кількості лімфоцитів більше ніж на 50% у порівнянні з початковим значенням). Лімфопенія зберігається протягом усього періоду лікування і після закінчення курсу терапії. В середньому, у близько 40% пацієнтів до кінця 3-го місяця спостерігається відновлення числа лімфоцитів більше ніж на 50% від початкового рівня, однак зниження кількості CD4-лімфоцитів зберігається довго і все ще спостерігається через 6 місяців, в результаті чого відбувається інверсія співвідношення CD4/CD8. Моніторинг субпопуляцій лімфоцитів (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, СD9 і CD25) підтвердив широкий діапазон специфічного зв'язування препарату Тімоглобулін з Т-лімфоцитами. Протягом перших 2 тижнів лікування спостерігається виражене зниження абсолютного числа всіх субпопуляцій лімфоцитів за винятком В-лімфоцитів і моноцитів (більше ніж на 85% для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 і CD57).
Фармакодинаміка
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Фармакокінетика
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Препарат призначений для внутрішньовенного інфузійного введення.
Приготування інфузійного розчину
Вміст флакона при обережному струшуванні розчиняють у 5 мл води для ін'єкцій (отримана концентрація IgG становить 5 мг/мл). Відновлений розчин повинен бути прозорим або слабо опалесціюючим, без нерозчинених часток. У разі наявності нерозчинених часток слід продовжити обережно струшувати флакон до їх зникнення. Однак час розчинення не повинен перевищувати 2 хв. Якщо частки все ж зберігаються, то вміст флакона не підлягає застосуванню. Рекомендується використання відновленого розчину відразу після його приготування. Кожен флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання. Залежно від необхідної добової дози може знадобитися провести відновлення ліофілізату в кількох флаконах з препаратом Тімоглобулін.
Після відновлення ліофілізату в кожному з флаконів, отримані розчини об'єднують і набрану, таким чином добову дозу препарату, розводять в одному з інфузійних розчинів (натрію хлорид ізотонічний розчин для ін'єкцій 0,9% або глюкоза 5 % розчин для ін'єкцій) до отримання кінцевого інфузійного об'єму від 50 до 500 мл (зазвичай 50 мл/флакон).
Рекомендується негайне введення розведеного препарату. Якщо розведений препарат не може бути використаний відразу, допускається його зберігання протягом не більше 24 год при температурі від 2 до 8°С за умови, що при відновленні і розведенні розчину препарату були дотримані умови контрольованої асептики.
Будь-які залишки препарату і витратні матеріали повинні бути утилізовані відповідно до чинних правил.
Препарат слід вводити повільно у велику вену через 0,2 мкм-ий системний фільтр для гарантованої очистки від слідів нерозчинених часток препарату. Швидкість введення повинна бути відрегульована так, щоб загальна тривалість інфузії становила не менше 4 год.
Кролячий антитимоцитарний імуноглобулін зазвичай застосовують у комбінації з кількома імунодепресивними препаратами.
До початку лікування рекомендується провести попереднє внутрішньовенне введення глюкокортикостероїдів і антигістамінних препаратів.
Імуносупресія при трансплантації органів
Профілактика гострої реакції відторгнення трансплантата: 1-1,5 мг/кг/добу протягом 2-9 днів після пересадки нирки, підшлункової залози або печінки і протягом 2-5 днів після пересадки серця, що відповідає кумулятивній дозі 2 - 7,5 мг/кг після пересадки серця і 2-13,5 мг/кг після пересадки інших органів.
Лікування гострої реакції відторгнення трансплантата: 1,5 мг/кг/добу протягом 3-14 днів, що відповідає кумулятивній дозі 4,5-21 мг/кг.
Профілактика гострої і хронічної реакції «трансплантат проти господаря»
Після операцій з пересадки кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин від родинних HLA-неідентичних донорів або від неродинних HLA-ідентичних донорів, у дорослих пацієнтів рекомендується застосовувати Тімоглобулін у дозі 2,5 мг/кг/добу за 1-4 дні до трансплантації, що відповідає кумулятивній дозі 7,5 - 10 мг/кг.
Лікування гострої реакції «трансплантат проти господаря», резистентної до терапії глюкокортикостероїдами
Доза підбирається індивідуально і зазвичай становить від 2 до 5 мг/кг/добу протягом 5 днів.
Лікування апластичної анемії
2,5 - 3,5 мг/кг/добу протягом 5 днів, що відповідає кумулятивній дозі 12,5 - 17,5 мг/кг.
Корекція дози
При розвитку тромбоцитопенії і/або лейкопенії (включаючи лімфопенію і нейтропенію) потрібна корекція дози. У тих випадках, коли тромбоцитопенія і/або лейкопенія не є проявом основного захворювання або не пов'язані з патологією, для лікування якої застосовувався Тімоглобулін, рекомендується:
зменшення дози, якщо число тромбоцитів становить від 50000 до 75000 клітин/мм3 або, якщо число лейкоцитів становить від 2000 до 3000 клітин/мм3;
призупинення лікування препаратом Тімоглобулін у разі розвитку персистуючої важкої тромбоцитопенії (
Приготування інфузійного розчину
Вміст флакона при обережному струшуванні розчиняють у 5 мл води для ін'єкцій (отримана концентрація IgG становить 5 мг/мл). Відновлений розчин повинен бути прозорим або слабо опалесціюючим, без нерозчинених часток. У разі наявності нерозчинених часток слід продовжити обережно струшувати флакон до їх зникнення. Однак час розчинення не повинен перевищувати 2 хв. Якщо частки все ж зберігаються, то вміст флакона не підлягає застосуванню. Рекомендується використання відновленого розчину відразу після його приготування. Кожен флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання. Залежно від необхідної добової дози може знадобитися провести відновлення ліофілізату в кількох флаконах з препаратом Тімоглобулін.
Після відновлення ліофілізату в кожному з флаконів, отримані розчини об'єднують і набрану, таким чином добову дозу препарату, розводять в одному з інфузійних розчинів (натрію хлорид ізотонічний розчин для ін'єкцій 0,9% або глюкоза 5 % розчин для ін'єкцій) до отримання кінцевого інфузійного об'єму від 50 до 500 мл (зазвичай 50 мл/флакон).
Рекомендується негайне введення розведеного препарату. Якщо розведений препарат не може бути використаний відразу, допускається його зберігання протягом не більше 24 год при температурі від 2 до 8°С за умови, що при відновленні і розведенні розчину препарату були дотримані умови контрольованої асептики.
Будь-які залишки препарату і витратні матеріали повинні бути утилізовані відповідно до чинних правил.
Препарат слід вводити повільно у велику вену через 0,2 мкм-ий системний фільтр для гарантованої очистки від слідів нерозчинених часток препарату. Швидкість введення повинна бути відрегульована так, щоб загальна тривалість інфузії становила не менше 4 год.
Кролячий антитимоцитарний імуноглобулін зазвичай застосовують у комбінації з кількома імунодепресивними препаратами.
До початку лікування рекомендується провести попереднє внутрішньовенне введення глюкокортикостероїдів і антигістамінних препаратів.
Імуносупресія при трансплантації органів
Профілактика гострої реакції відторгнення трансплантата: 1-1,5 мг/кг/добу протягом 2-9 днів після пересадки нирки, підшлункової залози або печінки і протягом 2-5 днів після пересадки серця, що відповідає кумулятивній дозі 2 - 7,5 мг/кг після пересадки серця і 2-13,5 мг/кг після пересадки інших органів.
Лікування гострої реакції відторгнення трансплантата: 1,5 мг/кг/добу протягом 3-14 днів, що відповідає кумулятивній дозі 4,5-21 мг/кг.
Профілактика гострої і хронічної реакції «трансплантат проти господаря»
Після операцій з пересадки кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин від родинних HLA-неідентичних донорів або від неродинних HLA-ідентичних донорів, у дорослих пацієнтів рекомендується застосовувати Тімоглобулін у дозі 2,5 мг/кг/добу за 1-4 дні до трансплантації, що відповідає кумулятивній дозі 7,5 - 10 мг/кг.
Лікування гострої реакції «трансплантат проти господаря», резистентної до терапії глюкокортикостероїдами
Доза підбирається індивідуально і зазвичай становить від 2 до 5 мг/кг/добу протягом 5 днів.
Лікування апластичної анемії
2,5 - 3,5 мг/кг/добу протягом 5 днів, що відповідає кумулятивній дозі 12,5 - 17,5 мг/кг.
Корекція дози
При розвитку тромбоцитопенії і/або лейкопенії (включаючи лімфопенію і нейтропенію) потрібна корекція дози. У тих випадках, коли тромбоцитопенія і/або лейкопенія не є проявом основного захворювання або не пов'язані з патологією, для лікування якої застосовувався Тімоглобулін, рекомендується:
зменшення дози, якщо число тромбоцитів становить від 50000 до 75000 клітин/мм3 або, якщо число лейкоцитів становить від 2000 до 3000 клітин/мм3;
призупинення лікування препаратом Тімоглобулін у разі розвитку персистуючої важкої тромбоцитопенії (
Показання
- імуносупресія при трансплантації органів: профілактика і лікування реакцій відторгнення трансплантата;
- профілактика гострої і хронічної реакції «трансплантат проти господаря» після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин;
- лікування гострої реакції «трансплантат проти господаря», резистентної до терапії ГКС;
- лікування апластичної анемії.
- профілактика гострої і хронічної реакції «трансплантат проти господаря» після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин;
- лікування гострої реакції «трансплантат проти господаря», резистентної до терапії ГКС;
- лікування апластичної анемії.
Протипоказання
- гіперчутливість до білків кролика або будь-якого компонента препарату;
- наявність гострих або хронічних інфекцій;
- розвиток алергічних реакцій на попереднє введення препарату Тімоглобулін.
З обережністю: пацієнти, які раніше отримували кролячі Ig, оскільки існує ризик розвитку реакцій за типом сироваткової хвороби.
- наявність гострих або хронічних інфекцій;
- розвиток алергічних реакцій на попереднє введення препарату Тімоглобулін.
З обережністю: пацієнти, які раніше отримували кролячі Ig, оскільки існує ризик розвитку реакцій за типом сироваткової хвороби.
Особливі вказівки
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Побічні ефекти
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто: лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто: диспное.
Порушення з боку ШКТ
Часто: діарея, порушення ковтання, нудота, блювання.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Часто: свербіж, шкірний висип.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини та системні реакції
Часто; міалгія.
Інфекційні та паразитарні захворювання
Дуже часто: інфекції.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Часто: злоякісні пухлини.
Порушення з боку судин
Часто: гіпотензія.
Загальні розлади та порушення в місці введення
Дуже часто: лихоманка.
Часто: озноб.
Порушення з боку імунної системи
Часто: сироваткова хвороба.
Реакції на інфузію (РІ) та порушення з боку імунної системи
РІ можуть виникнути на введення препарату Тімоглобулін після першої або другої інфузії в ході одного курсу лікування. Клінічні прояви РІ можуть виражатися наступними ознаками та симптомами: лихоманка, озноб, задишка, нудота/блювання, діарея, артеріальна гіпотензія або гіпертензія, відчуття дискомфорту, шкірний висип і/або сильний головний біль. РІ препарату Тімоглобулін зазвичай легко виражені і швидко проходять, а також піддаються корекції зниженням швидкості інфузії і/або відповідною лікарською терапією. Однак є повідомлення про розвиток серйозних анафілактичних реакцій і в дуже рідкісних випадках, за відсутності екстреної терапії таких пацієнтів епінефрином (адреналіном) про розвиток анафілактичних реакцій з летальним наслідком. Повідомлялося про РІ, що проявляються у вигляді синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ), пов'язаного з вивільненням цитокінів активованими моноцитами і лімфоцитами. Про важкі та потенційно загрозливі для життя СВЦ повідомлялося рідко. У період пост-маркетингового спостереження відзначені рідкісні випадки важкого СВЦ, що супроводжувався кардіо-респіраторною дисфункцією (включаючи гіпотензію, гострий респіраторний дистрес синдром, набряк легень, інфаркт міокарда, тахікардію і/або смерть).
Пост-маркетингове спостереження за препаратом зафіксувало повідомлення про такі реакції, як лихоманка, шкірний висип, артралгія і/або міалгія, що вказують на можливий розвиток сироваткової хвороби. Сироваткова хвороба може виникнути в період від 5 до 15 дня після початку терапії препаратом Тімоглобулін. Симптоми зазвичай проходять самі або швидко усуваються введенням глюкокортикостероїдів.
Також повідомлялося про місцеві небажані реакції, такі, як: біль у місці введення і периферичний тромбофлебіт.
Небажані реакції, обумовлені імуносупресією
Інфекції, рецидив інфекції і сепсис відзначалися у випадках застосування препарату Тімоглобулін у комбінації з кількома імунодепресивними препаратами. У рідкісних випадках відзначалося розвиток злоякісних пухлин, включаючи, але не обмежуючись, посттрансплантаційною лімфопроліферативною хворобою (ПТЛБ), а також іншими лімфомами і солідними пухлинами
Дуже часто: лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто: диспное.
Порушення з боку ШКТ
Часто: діарея, порушення ковтання, нудота, блювання.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Часто: свербіж, шкірний висип.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини та системні реакції
Часто; міалгія.
Інфекційні та паразитарні захворювання
Дуже часто: інфекції.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Часто: злоякісні пухлини.
Порушення з боку судин
Часто: гіпотензія.
Загальні розлади та порушення в місці введення
Дуже часто: лихоманка.
Часто: озноб.
Порушення з боку імунної системи
Часто: сироваткова хвороба.
Реакції на інфузію (РІ) та порушення з боку імунної системи
РІ можуть виникнути на введення препарату Тімоглобулін після першої або другої інфузії в ході одного курсу лікування. Клінічні прояви РІ можуть виражатися наступними ознаками та симптомами: лихоманка, озноб, задишка, нудота/блювання, діарея, артеріальна гіпотензія або гіпертензія, відчуття дискомфорту, шкірний висип і/або сильний головний біль. РІ препарату Тімоглобулін зазвичай легко виражені і швидко проходять, а також піддаються корекції зниженням швидкості інфузії і/або відповідною лікарською терапією. Однак є повідомлення про розвиток серйозних анафілактичних реакцій і в дуже рідкісних випадках, за відсутності екстреної терапії таких пацієнтів епінефрином (адреналіном) про розвиток анафілактичних реакцій з летальним наслідком. Повідомлялося про РІ, що проявляються у вигляді синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ), пов'язаного з вивільненням цитокінів активованими моноцитами і лімфоцитами. Про важкі та потенційно загрозливі для життя СВЦ повідомлялося рідко. У період пост-маркетингового спостереження відзначені рідкісні випадки важкого СВЦ, що супроводжувався кардіо-респіраторною дисфункцією (включаючи гіпотензію, гострий респіраторний дистрес синдром, набряк легень, інфаркт міокарда, тахікардію і/або смерть).
Пост-маркетингове спостереження за препаратом зафіксувало повідомлення про такі реакції, як лихоманка, шкірний висип, артралгія і/або міалгія, що вказують на можливий розвиток сироваткової хвороби. Сироваткова хвороба може виникнути в період від 5 до 15 дня після початку терапії препаратом Тімоглобулін. Симптоми зазвичай проходять самі або швидко усуваються введенням глюкокортикостероїдів.
Також повідомлялося про місцеві небажані реакції, такі, як: біль у місці введення і периферичний тромбофлебіт.
Небажані реакції, обумовлені імуносупресією
Інфекції, рецидив інфекції і сепсис відзначалися у випадках застосування препарату Тімоглобулін у комбінації з кількома імунодепресивними препаратами. У рідкісних випадках відзначалося розвиток злоякісних пухлин, включаючи, але не обмежуючись, посттрансплантаційною лімфопроліферативною хворобою (ПТЛБ), а також іншими лімфомами і солідними пухлинами
Передозування
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Лікарняна взаємодія
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Лікарська форма
Ліофілізат для приготування розчину для інфузії, 25 мг. Ліофілізат у кількості, еквівалентній 25 мг діючої речовини, у флаконі зі скла типу I, закупореному хлорбутиловою пробкою з фтор-полімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу «Flip-off». По 1 фл. у картонній пачці.
