Ранвек

Імунодепресивний

Селективний зворотний інгібітор JAK1. Янус-кінази (JAK) є важливими внутрішньоклітинними ферментами, які беруть участь у передачі сигналів цитокінів або факторів росту, а також залучені в широкий спектр клітинних процесів, включаючи запальні реакції, кровотворення та імунний нагляд.

Сімейство ферментів Янус-кіназ представлено чотирма JAK-білками: JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2, які працюють у парах, фосфорилюючи та активуючи білки-переносники сигналу та активатори транскрипції (STAT). Процес фосфорилювання, у свою чергу, модулює експресію генів та функції клітин. JAK1 відіграє важливу роль у передачі цитокінами сигналів запалення, тоді як JAK2 важливий для дозрівання еритроцитів, JAK3 бере участь в імунному нагляді та регуляції функції лімфоцитів. Упадацитиніб є більш потужним інгібітором JAK1 порівняно з JAK2 та JAK3.

У дослідженнях активності на культурах клітин з метою прогнозування фармакодинамічної відповіді in vivo упадацитиніб демонстрував селективність щодо JAK1 у 50-70 разів вищу, ніж щодо JAK2, і більш ніж у 100 разів вищу, ніж щодо JAK3. Ключову роль у патогенезі атопічного дерматиту відіграють провоспалювальні цитокіни (в т.ч. ІЛ-4, ІЛ-13, ІЛ-22, TSLP, ІЛ-31 та інтерферон-γ), які передають сигнал через сигнальний шлях JAK1. Упадацитиніб інгібує JAK1, внаслідок чого знижується передача сигналів багатьох медіаторів запалення, які сприяють розвитку ознак та симптомів атопічного дерматиту, таких як екзематозні ураження шкіри та свербіж. Провоспалювальні цитокіни (в переважно ІЛ-6, ІЛ-7, ІЛ-15 та інтерферон-γ) передають сигнали через шлях JAK1 і залучені в патогенез запальних захворювань кишечника.
Інгібування JAK1 упадацитинібом модулює передачу сигналів JAK-залежних цитокінів, що лежать в основі запальної реакції, ознак та симптомів запальних захворювань кишечника.

У терапевтичному діапазоні доз концентрація упадацитиніба в плазмі крові пропорційна дозі. Css досягається в плазмі протягом 4 днів з незначною кумуляцією після застосування 1 раз/добу протягом кількох днів. Tmax - 2-4 год. Зв'язування з білками плазми крові - 52%; коефіцієнт розподілу лікарської речовини в крові/плазмі - 1. T1/2 у кінцевій фазі - 9-14 год., виведення з сечею в незміненому вигляді - 24%, виведення з калом в незміненому вигляді - 38%, виведення у вигляді метаболітів - 34%.

Для дорослих:

• ревматоїдний артрит помірної та високої активності у дорослих пацієнтів (як монотерапія або в комбінації з метотрексатом або іншими традиційними синтетичними БПВП);
• активний псоріатичний артрит у дорослих пацієнтів (як монотерапія або в комбінації з небіологічними БПВП);
• активний анкілозуючий спондиліт у дорослих пацієнтів;
• середньотяжкий та тяжкий атопічний дерматит у дорослих пацієнтів та дітей від 12 років і старше, яким показано лікування препаратами системної дії.

Підвищена чутливість до упадацитинібу, вагітність та період грудного вигодовування, дитячий вік до 18 років, за винятком пацієнтів з атопічним дерматитом у віці від 12 років і старше.

З обережністю
З обережністю застосовувати в дозі 15 мг 1 раз/добу у пацієнтів, які отримують тривале лікування потужними інгібіторами CYP3A4. Для пацієнтів, які отримують тривале лікування потужними інгібіторами CYP3A4, не рекомендується застосовувати упадацитиніб у дозі 30 мг 1 раз/добу.
Не рекомендується спільне застосування з іншими сильними імунодепресантами системної дії, такими як азатіоприн, циклоспорин, такролімус та ГІБП, або іншими інгібіторами JAK.
Слід уникати застосування упадацитинібу у пацієнтів з активною важкою інфекцією, включаючи локалізовані інфекції.
Слід застосовувати з обережністю у пацієнтів віком 65 років і старше.

Важкі інфекції
Існують дані про розвиток важких і іноді смертельних інфекцій у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які приймали препарат Ранвек. Найбільш поширені важкі інфекції, які спостерігалися при застосуванні препарату Ранвек, включали пневмонію та флегмону. При застосуванні препарату Ранвек були відзначені такі опортуністичні інфекції, як туберкульоз, мультидерматомний оперізуючий лишай, кандидоз ротової порожнини/стравоходу та криптококоз.

Не слід застосовувати препарат Ранвек для лікування пацієнтів з важкими інфекціями в активній формі, включаючи локалізовані інфекції. Слід враховувати ризики та переваги проведення терапії до початку застосування препарату Ранвек у наступних пацієнтів: з хронічною або рецидивуючою інфекцією; які перебували в контакті з пацієнтом з туберкульозом; з вказівками на важку або опортуністичну інфекцію в анамнезі; які проживали або подорожували в районах з підвищеним ризиком інфікування туберкульозом або ендемічним мікозом або з супутніми захворюваннями, що збільшують ризик розвитку інфекції.
Необхідно здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами на предмет розвитку ознак або симптомів розвитку інфекції під час і після терапії препаратом Ранвек. У разі розвитку у пацієнта важкої або опортуністичної інфекції слід перервати прийом препарату. У разі розвитку у пацієнта нового інфекційного захворювання під час терапії препаратом Ранвек необхідно швидко провести повне, відповідне для хворих з ослабленим імунітетом діагностичне обстеження і почати відповідну терапію. Слід здійснювати ретельне спостереження за пацієнтом і перервати прийом препарату Ранвек, якщо пацієнт не відповідає на протиінфекційну терапію. Відновлення прийому препарату Ранвек можливе після забезпечення повного контролю інфекційного захворювання.

Туберкульоз. Перед початком терапії препаратом Ранвек слід провести обстеження пацієнтів на предмет наявності туберкульозу. Не слід призначати терапію препаратом Ранвек пацієнтам з активною формою туберкульозу. При наявності у пацієнтів раніше не лікуваної латентної форми туберкульозу перед початком терапії препаратом Ранвек слід розглянути застосування протитуберкульозної терапії.
Рекомендується проконсультуватися з лікарем з досвідом лікування туберкульозу для вирішення питання про необхідність протитуберкульозної терапії у конкретного пацієнта. Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами з метою виявлення ознак і симптомів туберкульозу, включаючи пацієнтів з негативним результатом тесту на наявність латентної форми туберкульозу до початку терапії.

Реактивація вірусної інфекції. У клінічних дослідженнях були відзначені випадки реактивації вірусних інфекцій (наприклад, оперізуючий герпес). Якщо у пацієнта розвинувся оперізуючий герпес, слід розглянути можливість тимчасового переривання терапії препаратом РАНВЕК до розв'язання епізоду захворювання.
Перед початком і під час терапії препаратом Ранвек пацієнтів слід обстежувати на предмет наявності вірусного гепатиту і моніторувати на предмет реактивації вірусної інфекції відповідно до клінічних рекомендацій. Пацієнти з позитивним результатом аналізу на наявність антитіл до антигену вірусу гепатиту С або на вміст РНК вірусу гепатиту С були виключені з клінічних досліджень. Пацієнти з позитивним результатом аналізу на наявність антитіл до поверхневого антигену вірусу гепатиту В або на вміст ДНК вірусу гепатиту В були виключені з клінічних досліджень. При виявленні ДНК гепатиту В під час прийому препарату Ранвек слід проконсультуватися зі спеціалістом з лікування захворювань печінки.

Вакцинація
Дані про реакцію пацієнтів, які приймають препарат, на вакцинування живими або інактивованими вакцинами відсутні. Застосування живих атенуйованих вакцин під час або безпосередньо перед початком терапії препаратом Ранвек не рекомендується. Перед застосуванням препарату всім пацієнтам рекомендується пройти повну вакцинацію відповідно до чинних рекомендацій з імунізації, в т.ч. профілактичну вакцинацію проти оперізуючого герпесу.

Злоякісні новоутворення
У пацієнтів з ревматоїдним артритом підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень, включаючи лімфоми. Застосування імунодепресантів може збільшити ризик розвитку злоякісних новоутворень, включаючи лімфоми. Вплив терапії препаратом Ранвек на розвиток злоякісних новоутворень не встановлено.
У клінічних дослідженнях препарату Ранвек спостерігалося розвиток злоякісних новоутворень. Слід оцінити користь і ризик застосування препарату перед початком терапії у пацієнтів з діагностованим злоякісним новоутворенням, крім успішно вилікуваного НМРК, і перед продовженням терапії препаратом Ранвек у пацієнтів, злоякісне новоутворення у яких розвинулося в ході терапії.

НМРК. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ранвек, були відзначені випадки розвитку НМРК. Рекомендується проводити регулярне обстеження шкіри пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку раку шкіри.

ВТЕ
У пацієнтів, які приймають інгібітори JAK, включаючи препарат РАНВЕК, були зареєстровані випадки тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії. При виникненні цих клінічних ознак необхідно негайно обстежити пацієнта і призначити відповідне лікування.

Лабораторні показники
Нейтропенія. Терапія препаратом Ранвек супроводжувалася збільшенням частоти розвитку нейтропенії (АЧН менше 1000 клітин/мм3). Пряма зв'язок між кількістю нейтрофілів і виникненням важких інфекцій не встановлена.

Лімфопенія. У клінічних дослідженнях препарату Ранвек спостерігалися випадки зниження АЧЛ до значень менше 500 клітин/мм3. Не було встановлено зв'язку між зниженням кількості лімфоцитів до НГН з розвитком важкої інфекції.

Анемія. У клінічних дослідженнях препарату Ранвек були відзначені випадки зниження рівня Hb до 8 г/дл і нижче.
Більшість згаданих вище змін лабораторних показників були перехідними і досягали норми при тимчасовому перериванні терапії. Необхідно оцінити на початковому етапі, а потім відповідно до звичайного ведення пацієнтів доцільність застосування препарату Ранвек.

Ліпіди. Терапія препаратом Ранвек супроводжувалася збільшенням концентрації ліпідів, включаючи рівень загального Хс, ЛПНП і ЛПВП. При використанні терапії статинами підвищений рівень ЛПНП знижувався до значень, спостережуваних до початку лікування. Вплив спостережуваного збільшення концентрації ліпідів на частоту розвитку серцево-судинних захворювань і смертність від серцево-судинних захворювань не встановлено. Пацієнтів слід спостерігати через 12 тижнів після початку терапії і далі відповідно до клінічних рекомендацій з гіперліпідемії.

Підвищення активності печінкових ферментів. Терапія препаратом РАНВЕК супроводжувалася збільшенням частоти підвищення рівня печінкових ферментів порівняно з прийомом плацебо. Необхідно оцінити на початковому етапі, а потім відповідно до звичайного ведення пацієнтів доцільність застосування препарату Ранвек. Рекомендується негайно вивчити причину підвищення рівня печінкових ферментів, щоб виявити можливі випадки медикаментозного ураження печінки. Якщо під час рутинного ведення у пацієнта спостерігається підвищення активності АЛТ або АСТ і є підозра на медикаментозне ураження печінки, слід перервати терапію препаратом Ранвек до тих пір, поки цей діагноз не буде виключено.

Імунодепресанти
Спільне застосування препарату Ранвек з іншими імунодепресантами, такими як азатіоприн, циклоспорин, такролімус, ГІБП або іншими інгібіторами JAK, не вивчалося в клінічних дослідженнях, тому не рекомендується, оскільки не можна виключити ризик, пов'язаний з адитивним імуносупресивним дією.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами. Препарат Ранвек не впливає або має незначний вплив на здатність до водіння транспортних засобів і керування механізмами.

Інфекції та інвазії: дуже часто - інфекції верхніх відділів дихальних шляхів; часто - простий герпес, оперізуючий герпес, фолікуліт, грип; нечасто - пневмонія, кандидоз ротової порожнини.

З боку крові та лімфатичної системи: часто - нейтропенія, лімфопенія, анемія

З боку обміну речовин: часто - кашель, підвищення температури тіла, збільшення концентрації КФК в крові, збільшення маси тіла; нечасто - гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

З боку дихальної системи: часто - кашель.

З боку травної системи: часто - нудота, підвищення активності АЛТ і АСТ, болі в животі.

З боку нервової системи: часто - головний біль.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - акне; часто - кропив'янка; нечасто - немеланоцитарний рак шкіри.

Загальні реакції: часто - втомлюваність.

У рамках клінічних досліджень максимальна доза упадацитиніба була еквівалентною 60 мг за показником добової AUC при прийомі 1 раз на добу препарату пролонгованої дії. Спостережувані небажані явища були співставні з такими, що спостерігалися при введенні нижчих доз. Специфічної токсичності не виявлено. Очікувалося, що близько 90% введеної дози упадацитиніба (в діапазоні доз, оцінюваних у клінічних дослідженнях) буде виводитися протягом 24 год.

Лікування: у разі передозування рекомендується спостерігати пацієнта на предмет розвитку ознак і симптомів розвитку небажаних явищ. Пацієнтам, у яких розвинулися небажані реакції, слід призначити відповідне лікування.

Потужні інгібітори CYP3A4. При спільному застосуванні препарату Ранвек з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол) спостерігається збільшення концентрації упадацитиніба в плазмі крові. Слід з обережністю застосовувати препарат РАНВЕК у дозі 15 мг/добу у пацієнтів, які отримують тривале лікування потужними інгібіторами CYP3A4. Цим пацієнтам не рекомендується застосовувати препарат РАНВЕК у дозі 30 мг/добу.

Потужні індуктори CYP3A4. При спільному застосуванні препарату Ранвек з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцин) спостерігається зниження концентрації упадацитиніба в плазмі крові. Спільне застосування може призвести до зниження терапевтичного ефекту препарату Ранвек. Необхідно спостерігати пацієнтів на предмет змін стану здоров'я при спільному застосуванні препарату Ранвек з потужними індукторами CYP3A4.

Таблетки з пролонгованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою, 15 мг.
По 7 табл. у блістері з ПВХ/ПЕ/ПХТФЕ та алюмінієвої фольги. По 4 бл. разом з інструкцією із застосування в пачці картонній.
По 30 табл. у пластикових флаконах, закупорених кришкою з функцією захисту від розкриття дітьми. У флакон вкладена пластикова ємність з осушувачем. По 1 фл. разом з інструкцією із застосування в пачці картонній.