Енбрел

Імунодепресивний, протизапальний

Діти

Ювенільний ідіопатичний поліартрит

Профіль концентрацій у сироватці крові аналогічний такому у дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом. Моделювання дозволяє припустити, що у дітей старшого віку (10-17 років) і дорослих пацієнтів рівень етанерцепту в сироватці крові приблизно однаковий, а у дітей молодшого віку він буде суттєво нижчим.

Псоріаз

Рівноважні концентрації етанерцепту в сироватці крові дітей віком від 4 до 17 років з псоріазом і дітей з ювенільним ідіопатичним поліартритом, які отримували Енбрел, відповідно, у дозі 0,8 мг/кг один раз на тиждень (максимальна доза 50 мг на тиждень) і 0,4 мг/кг 2 рази на тиждень (максимальна доза 50 мг на тиждень) протягом 48 і 12 тижнів, були схожими (1,6-2,1 мкг/мл). Значення цього показника збігалося з таким у дорослих пацієнтів з псоріазом, яким Енбрел вводився у дозі 25 мг 2 рази на тиждень.

Дорослі

Етанерцепт повільно абсорбується з місця підшкірної ін'єкції, досягаючи Cmax приблизно через 48 годин після одноразової дози препарату Енбрел. Абсолютна біодоступність становить 76 %. При введенні дози етанерцепту двічі на тиждень досягаються вдвічі вищі рівноважні концентрації, ніж ті, що спостерігаються після одноразової дози. Після одноразового підшкірного введення 25 мг препарату Енбрел середня Cmax у плазмі крові була 1,65 ± 0.66 мкг/мл, площа під кривою "концентрація-час" (AUC) - 235 ±96,6 мкг×год/мл. Видимого насичення кліренсу в межах дози не спостерігалося. Залежність концентрації етанерцепту від часу описується біекспоненційною кривою. Середнє значення об'єму розподілу становить 7,6 л, тоді як об'єм розподілу при рівноважному стані становить 10,4 л.

Етанерцепт повільно виводиться з організму. Період напіввиведення (T1/2) становить близько 70 годин. У пацієнтів з ревматоїдним артритом кліренс дорівнює приблизно 0.066 л/год, що дещо нижче його значення 0.11 л/год у здорових добровольців. Фармакокінетичні характеристики етанерцепту у хворих на ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит і псоріаз схожі.

При введенні етанерцепту у дозах 50 мг один раз на тиждень і 25 мг 2 рази на тиждень у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом AUC етанерцепту в рівноважному стані становить 466 мкгxгод/мл і 474 мкгxгод/мл, відповідно.

Незважаючи на те, що у пацієнтів і здорових добровольців після введення міченого етанерцепту радіоактивна мітка елімінується через нирки, у пацієнтів з гострою нирковою або печінковою недостатністю не спостерігалося збільшення концентрації етанерцепту в плазмі крові. У пацієнтів з недостатністю функції печінки або нирок не потрібно коригувати дозу.

Не виявлено видимих відмінностей фармакокінетики етанерцепту у чоловіків і жінок.

Етанерцепт повільно абсорбується з місця п/к ін'єкції, досягаючи Cmax приблизно через 48 год після одноразової дози. Абсолютна біодоступність становить 76%. При введенні дози етанерцепту 2 рази на тиждень досягається в 2 рази вища Css, ніж спостерігається після одноразової дози. Після одноразового п/к введення 25 мг середня Cmax етанерцепту в плазмі крові була (1,65 ± 0,66) мкг/мл, AUC — (235 ± 96,6) мкг·год/мл. Видимого насичення кліренсу в межах дози не спостерігалося.
Залежність концентрації етанерцепту від часу описується біекспоненційною кривою. Середнє значення Vd становить 7,6 л, тоді як Vss — 10,4 л.
З організму етанерцепт виводиться повільно. T1/2 становить близько 70 год. У пацієнтів з ревматоїдним артритом кліренс дорівнює приблизно 0,066 л/год, що дещо нижче його значення 0,11 л/год у здорових добровольців. Фармакокінетичні характеристики етанерцепту у хворих на ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит і псоріаз схожі.
Доза етанерцепту 50 мг, введена одноразово, біоеквівалентна дозі, отриманій шляхом двох ін'єкцій по 25 мг, зроблених практично одночасно. Незважаючи на те що у пацієнтів і здорових добровольців після введення міченого етанерцепту радіоактивна мітка елімінується через нирки, у хворих з гострою нирковою або печінковою недостатністю не спостерігається збільшення концентрації етанерцепту в плазмі крові. У пацієнтів з гострою нирковою або печінковою недостатністю зростання концентрації етанерцепту не спостерігається.
Явних відмінностей у фармакокінетиці етанерцепту у чоловіків і жінок немає.

Пацієнти похилого віку. Кліренс і видимий Vd етанерцепту у групі пацієнтів від 65 до 87 років були схожими з такими у пацієнтів молодше 65 років.

Діти
Ювенільний ідіопатичний поліартрит. Профіль концентрацій у сироватці крові аналогічний такому у дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом. Моделювання дозволяє припустити, що у дітей старшого віку (10–17 років) і дорослих пацієнтів концентрація етанерцепту в сироватці крові приблизно однакова, а у дітей молодшого віку вона буде суттєво нижчою.

Псоріаз. Css етанерцепту в сироватці крові у дітей віком від 4 до 17 років з псоріазом і дітей з ювенільним ідіопатичним поліартритом, які отримували етанерцепт відповідно у дозі 0,8 мг/кг 1 раз на тиждень і 0,4 мг/кг 2 рази на тиждень (максимальна доза 50 мг/тиждень) протягом 48 і 12 тижнів, були схожими (1,6–2,1 мкг/мл). Значення цього показника збігалося з таким у дорослих пацієнтів з псоріазом, яким етанерцепт вводили у дозі 25 мг 2 рази на тиждень.

Для дорослих:

Для дітей:

Ревматоїдний артрит:
- у комбінації з метотрексатом при лікуванні активного ревматоїдного артриту середньої і високої ступені тяжкості, коли відповідь на базисні протизапальні препарати, включаючи метотрексат, була неадекватною;
- у вигляді монотерапії у разі неефективності або непереносимості метотрексату;
- важкий, активний і прогресуючий ревматоїдний артрит у дорослих, які не отримували раніше терапію метотрексатом.

Ювенільний ідіопатичний поліартрит:
- активний ювенільний ідіопатичний поліартрит (серопозитивний і серонегативний) у дітей і підлітків, у яких спостерігалася недостатня ефективність або непереносимість метотрексату;
- поширений олігоартрит у дітей і підлітків, у яких спостерігалася недостатня ефективність або непереносимість метотрексату;
- псоріатичний артрит у підлітків віком старше 12 років, у яких спостерігалася недостатня ефективність або непереносимість метотрексату;
- артрит, асоційований з ентезитами, у підлітків віком старше 12 років, у яких спостерігалася недостатня ефективність або непереносимість стандартної терапії.

Псоріатичний артрит:
- активний і прогресуючий псоріатичний артрит у дорослих при неадекватній відповіді на лікування базисними протизапальними засобами.

Аксіальна форма спондилоартриту:
- важкий активний анкілозуючий спондиліт у дорослих при відсутності суттєвого поліпшення внаслідок традиційної терапії;
- важкий перебіг дорентгенологічної стадії аксіальної форми спондилоартриту у дорослих пацієнтів, у яких відзначався неадекватний відповідь або резистентність до стандартної терапії, а також є об'єктивні ознаки активності захворювання, підтверджені підвищенням концентрації С-реактивного білка і/або даними МРТ-сканування.

Псоріаз:
- псоріаз помірної і важкої ступені вираженості, у дорослих пацієнтів, які мають протипоказання або непереносимість іншої системної терапії, що включає циклоспорин, метотрексат або PUVA-терапію;
- хронічний псоріаз важкої ступені вираженості у дітей і підлітків, у яких спостерігалася непереносимість або недостатня відповідь на іншу системну або фототерапію.

• підвищена чутливість до етанерцепту або будь-якого іншого компонента препарату;
• сепсис або ризик виникнення сепсису;
• активна інфекція, включаючи хронічні або локалізовані інфекції;
• вагітність і період грудного вигодовування.

Ефективність і безпека застосування препарату Енбрел для лікування ювенільного ідіопатичного поліартриту у дітей віком до 2 років не вивчалися.
Ефективність і безпека застосування препарату Енбрел для лікування псоріазу у дітей віком до 6 років не вивчалися.

З обережністю
Демієлінізуючі захворювання, застійна серцева недостатність (ЗСН), стани імунодефіциту, захворювання, що передбачають розвиток або активацію інфекцій (цукровий діабет, гепатити), алкогольний гепатит середньої і важкої ступені, гепатит С, дискразія крові, нервові хвороби (розсіяний склероз, неврит зорового нерва, поперечний мієліт).

Після припинення прийому препарату Енбрел, симптоми захворювання можуть рецидивувати.

Інфекції
Хворі повинні обстежуватися на наявність інфекцій до початку застосування препарату Енбрел, в ході лікування і після закінчення курсу терапії, враховуючи середню тривалість періоду напіввиведення етанерцепту, рівну приблизно 70 годинам (7-300 годин).
При застосуванні препарату Енбрел повідомлялося про сепсис, туберкульоз, паразитарні інфекції (включаючи найпростіші) і важкі інфекції, в тому числі опортуністичні, включаючи інвазивні грибкові інфекції, листеріоз і легіонельоз. Неправильна діагностика перерахованих інфекцій, особливо грибкових і інших опортуністичних інфекцій, призводила до запізнілого призначення необхідного лікування і, в деяких випадках, летального результату. При обстеженні хворих потрібно враховувати можливість розвитку у них опортуністичних інфекцій, наприклад, ендемічних мікозів. Пацієнти, у яких нові інфекції розвиваються на фоні лікування препаратом Енбрел, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Прийом препарату Енбрел слід перервати, якщо у пацієнта розвивається важка інфекція. Потрібно дуже обережно застосовувати Енбрел у пацієнтів з частими або хронічними інфекціями в анамнезі або мають основне захворювання, наприклад, прогресуючий або погано контрольований діабет, який може сприяти розвитку інфекцій.
Безпека і ефективність препарату Енбрел у пацієнтів з хронічними інфекціями не оцінювалася.

Туберкульоз
На фоні терапії препаратом Енбрел повідомлялося про випадки активного туберкульозу, включаючи міліарний туберкульоз і туберкульоз позалегеневої локалізації.
До початку терапії всі пацієнти повинні бути обстежені на наявність активного або латентного туберкульозу. Обстеження повинно включати детальне вивчення анамнезу щодо захворювання туберкульозом або наявності контактів з туберкульозними хворими в минулому і даних про попередню або поточну імуносупресивну терапію. У всіх пацієнтів повинні бути виконані відповідні скринінгові процедури (відповідно до локальних вимог), а саме, туберкуліновий шкірний тест і рентгенографія легень. Слід враховувати можливість ложнонегативного туберкулінового тесту, особливо у хворих у важкому стані або пацієнтів з порушеним імунітетом.
Не слід застосовувати препарат Енбрел при наявності у пацієнта активного туберкульозу. Діагноз неактивного туберкульозу передбачає призначення стандартної протитуберкульозної терапії перед початком терапії препаратом Енбрел. У цьому випадку співвідношення користі і ризику лікування препаратом Енбрел повинно бути ретельно проаналізовано.
Всі хворі повинні бути проінформовані про необхідність звернення до лікаря при появі на фоні лікування препаратом Енбрел або після нього скарг або симптомів, характерних для туберкульозу (наприклад, стійкого кашлю, втрати ваги, субфебрилітету).

Активація вірусу гепатиту В
Повідомлялося про випадки активації вірусу гепатиту В у хворих-носіїв, які отримували інгібітори ФНО, включаючи Енбрел. Перед застосуванням препарату Енбрел у пацієнтів, що входять в групу високого ризику захворювання гепатитом В, необхідно провести відповідний діагностичний пошук. Особливу обережність слід дотримуватися при застосуванні препарату Енбрел у хворих-носіїв вірусу гепатиту В. При появі у них симптомів цього захворювання, слід обговорити можливість проведення специфічної терапії.

Загострення гепатиту С
Зареєстровані випадки загострення гепатиту С у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Енбрел. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Енбрел у пацієнтів з гепатитом С в анамнезі.

Алергічні реакції
Алергічні реакції часто супроводжують прийом препарату Енбрел. При будь-яких важких алергічних або анафілактичних реакціях слід негайно припинити прийом препарату Енбрел і почати відповідне лікування.

Імуносупресія
При терапії інгібіторами ФНО, в тому числі препаратом Енбрел, існує можливість пригнічення захисних механізмів організму людини проти інфекцій і злоякісних новоутворень, оскільки ФНО бере участь у процесах запалення і модулює клітинну імунну відповідь. Однак у дорослих хворих на ревматоїдний артрит на фоні лікування препаратом Енбрел не було виявлено випадків пригнічення реакцій відстроченої гіперчутливості, падіння рівня імуноглобуліну або зміни чисельності популяції клітин-ефекторів.
У дітей з ювенільним ідіопатичним поліартритом в рідкісних випадках розвивалася вітряна віспа і симптоми асептичного менінгіту, які вирішувалися без ускладнень. Пацієнтам, які були в контакті з хворими на вітряну віспу, слід тимчасово припинити прийом препарату Енбрел і призначити профілактичне лікування імуноглобуліном проти вірусу Varicella zoster.
Ефективність і безпека лікування препаратом Енбрел у хворих з імуносупресією не вивчалися.

Злоякісні і лімфопроліферативні захворювання
У постмаркетинговий період були отримані звіти про різні злоякісні новоутворення (включаючи карциному молочної залози і легень, а також лімфому).
Частіше лімфома діагностувалася у пацієнтів, які приймають інгібітори ФНО, ніж у пацієнтів, які їх не отримували. З іншого боку, ці випадки були рідкісними, а період спостереження за хворими з плацебо-групи був коротшим, ніж за пацієнтами, які отримують лікування інгібіторами ФНО. До того ж, існує високий ризик виникнення лімфоми і лейкемії у пацієнтів з ревматоїдним артритом, що є тривалим захворюванням, яке характеризується активним запаленням, що само по собі ускладнює оцінку ризику. Разом з тим, відповідно до сучасних даних не можна виключити можливий ризик розвитку лімфом, лейкемії або інших злоякісних новоутворень і у пацієнтів, які отримують інгібітори ФНО.
Є повідомлення про розвиток злоякісних новоутворень, частина яких призводила до летального результату, у дітей і підлітків, які отримували лікування інгібіторами ФНО, в тому числі препаратом Енбрел. Приблизно в половині таких випадків розвивалася лімфома. В інших випадках мали місце різні злоякісні новоутворення, включаючи рідкісні варіанти, пов'язані з імуносупресією. При застосуванні препарату необхідно враховувати ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей і підлітків.

Рак шкіри
Меланома і рак шкіри, не відносяться до меланоми (РКНМ), був зареєстрований у хворих, які отримували лікування інгібіторами ФНО, включаючи Енбрел. Найчастіше РКНМ діагностують у хворих на псоріаз. Є повідомлення про розвиток карциноми Меркеля. Для всіх пацієнтів, що входять в групу ризику, рекомендуються періодичне обстеження шкірних покривів.

Утворення аутоімунних антитіл
Лікування препаратом Енбрел може супроводжуватися утворенням аутоімунних антитіл. Ці антитіла не відносяться до нейтралізуючих і зазвичай швидко зникають. Не відзначено кореляції між утворенням антитіл і клінічною ефективністю препарату, а також частотою розвитку побічних реакцій. Поодинокі випадки формування додаткових аутоантитіл в поєднанні з вовчакоподібним синдромом або висипом, схожим з підгострою формою червоного вовчака або дискоїдною формою червоного вовчака (дані клінічного обстеження і біопсії) відзначалися у пацієнтів, включаючи хворих на ревматоїдний артрит з позитивним ревматоїдним фактором.

Гематологічні реакції
Повідомлялося про рідкісні випадки панцитопенії і дуже рідкісні випадки апластичної анемії, в тому числі з летальним результатом, у пацієнтів, які отримували Енбрел. Слід проявити обережність при застосуванні препарату Енбрел у хворих, з вказівками на захворювання крові в анамнезі. Всі пацієнти, їх родичі/доглядальники повинні бути поінформовані про те, що, якщо у пацієнта під час прийому препарату Енбрел розвиваються ознаки і симптоми, характерні для інфекції або гематологічних порушень (наприклад, тривала лихоманка, ангіна, синці, кровотеча, блідість), їм слід негайно звернутися за медичною допомогою. У таких пацієнтів рекомендується терміново провести обстеження, включаючи повний аналіз крові. При підтвердженні діагнозу гематологічного захворювання, лікування препаратом Енбрел слід припинити.

Ураження ЦНС
Хоча застосування препарату Енбрел у хворих на розсіяний склероз не було вивчено, дослідження інших інгібіторів ФНО при цьому супутньому захворюванні показало можливість його загострення.
Перед початком терапії препаратом Енбрел рекомендується ретельно оцінити співвідношення "ризик/користь", неврологічний статус у пацієнтів з попереднім загостренням демієлінізуючого захворювання і у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку демієлінізуючого захворювання.

Комбінована терапія
Комбінація препарату Енбрел і метотрексату не дала несподіваних результатів при дослідженні безпеки. Довгострокове вивчення цього показника триває. Дані про безпеку препарату Енбрел, який призначали разом з метотрексатом, були схожі з даними з звітів про застосування препарату Енбрел і метотрексату окремо. Довгострокова безпека при прийомі препарату Енбрел з іншими базисними протизапальними препаратами не досліджена.
Вивчення застосування препарату Енбрел в комбінації з іншою системною терапією або фототерапією псоріазу не проводилося.

Гранулематоз Вегенера
Частота розвитку різного типу злоякісних пухлин позашкірної локалізації була значно вищою у пацієнтів з гранулематозом Вегенера, які отримували Енбрел, ніж в контрольній групі.
Тому, Енбрел не рекомендується для лікування хворих на гранулематоз Вегенера.

Гіпоглікемія у пацієнтів з цукровим діабетом
Повідомлялося про випадки гіпоглікемії на фоні терапії препаратом Енбрел у пацієнтів, які приймають протидіабетичні препарати, що вимагало корекції їх дози.

Вплив на здатність керувати автомобілем і користуватися складною технікою
Вивчення впливу на здатність керувати автомобілем і користуватися складною технікою при застосуванні препарату Енбрел не проводилося. У зв'язку з цим, керувати автомобілем або користуватися складною технікою слід з обережністю.

Побічні реакції в залежності від частоти виникнення були згруповані наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000,

Максимальна доза етанерцепту не встановлена. В рамках клінічного дослідження здоровим добровольцям вводили дозу 60 мг/м2 одноразово, що не призвело до розвитку лімітуючої дозу токсичності.

При лікуванні пацієнтів з ревматоїдним артритом не було зареєстровано випадків перевищення граничної токсичної дози. Найвища доза, введена в/в, становила 32 мг/м2 з подальшим п/к введенням 16 мг/м2 двічі на тиждень.

Специфічний антидот для етанерцепту невідомий.

Анакінра
На фоні комбінованої терапії препаратом Енбрел і анакінра спостерігалося значне підвищення частоти розвитку серйозних інфекцій і нейтропенії в порівнянні з пацієнтами, яким вводили тільки Енбрел або тільки анакінру. Спільне застосування препарату Енбрел і анакінри не показало клінічної переваги і тому не рекомендується.

Абатацепт
Одночасне застосування абатацепту і препарату Енбрел супроводжувалося підвищенням частоти серйозних небажаних явищ. Ця комбінація лікарських препаратів не продемонструвала клінічних переваг і тому не рекомендується.

Сульфасалазин
У пацієнтів, яким на фоні лікування сульфасалазином вводили Енбрел, описано значне зниження числа лейкоцитів в порівнянні з тими пацієнтами, які приймали тільки Енбрел або тільки сульфасалазин.

Відсутність взаємодії
Не спостерігалося небажаних взаємодій при одночасному застосуванні препарату Енбрел з глюкокортикостероїдами, саліцилатами (за винятком сульфасалазину), НПЗП, анальгетиками або метотрексатом.

Метотрексат
Метотрексат не впливає на фармакокінетику етанерцепту. Вплив препарату Енбрел на фармакокінетику метотрексату у людини не вивчався.

Дигоксин
Не виявлено клінічно значущого взаємного впливу на фармакокінетику етанерцепту.

Варфарин
Не виявлено клінічно значущого взаємного впливу на фармакокінетику етанерцепту.

Вакцинація
Живі вакцини не слід вводити на фоні лікування препаратом Енбрел. Немає даних про вторинну передачу інфекції через живу вакцину пацієнтам, які отримують Енбрел. Рекомендується, щоб до початку лікування препаратом Енбрел пацієнти з ювенільним ідіопатичним поліартритом по можливості отримали всі необхідні щеплення відповідно до чинного національного календаря щеплень.

Розчин для підшкірного введення 50 мг/мл.

1) По 0,5 мл (25 мг) або 1,0 мл (50 мг) препарату в шприцах для одноразового використання з безбарвного скла (тип I), оснащених голкою з нержавіючої сталі, закритою двошаровим ковпачком, пластиковим упором для пальців і шток-поршнем з гумовим ущільнювачем.
По 4 шприца в комплекті з 4 індивідуально упакованими спиртовими серветками в пластиковій упаковці з вентиляційним отвором.
По 1, 2 або 6 пластикових упаковок (25 мг) або по 1, 2 або 3 пластикових упаковки (50 мг) разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці з контролем першого розкриття або без нього.
2) По 1,0 мл (50 мг) препарату в шприц-ручці для одноразового використання з білим пластиковим ковпачком голки і фіолетовим захисним екраном. Шприц всередині ручки з безбарвного скла (тип I), оснащений голкою з нержавіючої сталі.
По 4 шприц-ручки в комплекті з 4 індивідуально упакованими спиртовими серветками в пластиковій упаковці з вентиляційним отвором. По 1 пластиковій упаковці разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці з контролем першого розкриття або без нього.

Ліофілізат для приготування розчину для підшкірного введення 25 мг, 10 мг

Ліофілізат, що містить 25 мг, 10 мг етанерцепту у флакон з безбарвного скла (типу I), закупорений гумовою пробкою і закатаний алюмінієвим ковпачком, оснащеним пластиковим відривним ковпачком типу "фліп-офф".
1,0 мл розчинника в шприц для одноразового використання з безбарвного скла (тип I) з гумовою пробкою і системою для контролю першого розкриття.
1 флакон в комплекті з 1 шприцом, що містить розчинник, 1 ін'єкційною голкою, 1 адаптером для флакона і 2 індивідуально упакованими спиртовими серветками поміщають в пластикову упаковку і запечатують папером з адгезивним шаром.
4 пластикових упаковки разом з інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку з контролем першого розкриття або без нього.