Тімоглобулін
Thymoglobuline
Аналоги (дженерики, синоніми)
Атгам, Графалон, Антилімфолін
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp. "Thymoglobuline" 25 mg
D.t.d. № 10 in flac.
S. По 1 флакону 1 раз в день, внутрішньовенно
D.t.d. № 10 in flac.
S. По 1 флакону 1 раз в день, внутрішньовенно
Фармакологічні властивості
Кролячий антитимоцитарний Ig людини є селективним імуносупресивним препаратом, що впливає на Т-лімфоцити.
Механізм дії
Зниження кількості лімфоцитів, ймовірно, є первинним механізмом імуносупресії, викликаної кролячим антитимоцитарним Ig, який розпізнає більшість молекул, залучених у каскад активації Т-клітин у реакції відторгнення трансплантата, таких як CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR та HLA I класу.
Т-лімфоцити елімінуються з кровотоку шляхом комплементзалежного лізису і, що більш ймовірно, за рахунок опсонізації Т-лімфоцитів з їх подальшою елімінуванням моноцитарно-фагоцитарною системою.
Кролячий антитимоцитарний Ig, окрім зниження кількості Т-лімфоцитів, викликає активацію інших функцій лімфоцитів, пов'язаних з їх імунодепресивною активністю.
In vitro, у концентрації близько 0,1 мг/мл, Тімоглобулін активує Т-лімфоцити і стимулює їх проліферацію (однаковим чином для субпопуляцій CD4+ і CD8+) з синтезом ІЛ-2 та інтерферону-γ і експресією CD25. Ця мітогенна активність реалізується в основному через СD2-опосередкований шлях. У вищих концентраціях кролячий антитимоцитарний Ig пригнічує проліферативну лімфоцитарну реакцію на інші мітогени, викликаючи при цьому посттранскрипційне блокування синтезу інтерферону-γ і CD25, але не знижуючи секрецію ІЛ-2. In vitro препарат Тімоглобулін не активує В-лімфоцити.
Низький ризик розвитку В-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Тімоглобулін, може бути пояснений наступними причинами:
- відсутністю активації В-лімфоцитів і, як результат, відсутністю їх диференціації в плазматичні клітини;
- антипроліферативною активністю щодо В-лімфоцитів і деяких лімфобластних клітинних ліній.
При проведенні курсу імуносупресії після трансплантації у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Тімоглобулін, вже через 1 день після початку лікування розвивається глибока лімфопенія (зниження кількості лімфоцитів більше ніж на 50% у порівнянні з початковим значенням). Лімфопенія зберігається протягом усього періоду лікування і після закінчення курсу терапії. В середньому, у близько 40% пацієнтів до кінця 3-го місяця спостерігається відновлення числа лімфоцитів більше ніж на 50% від початкового рівня, однак зниження кількості CD4-лімфоцитів зберігається довго і все ще спостерігається через 6 місяців, в результаті чого відбувається інверсія співвідношення CD4/CD8. Моніторинг субпопуляцій лімфоцитів (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, СD9 і CD25) підтвердив широкий діапазон специфічного зв'язування препарату Тімоглобулін з Т-лімфоцитами. Протягом перших 2 тижнів лікування спостерігається виражене зниження абсолютного числа всіх субпопуляцій лімфоцитів за винятком В-лімфоцитів і моноцитів (більше ніж на 85% для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 і CD57).
Механізм дії
Зниження кількості лімфоцитів, ймовірно, є первинним механізмом імуносупресії, викликаної кролячим антитимоцитарним Ig, який розпізнає більшість молекул, залучених у каскад активації Т-клітин у реакції відторгнення трансплантата, таких як CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR та HLA I класу.
Т-лімфоцити елімінуються з кровотоку шляхом комплементзалежного лізису і, що більш ймовірно, за рахунок опсонізації Т-лімфоцитів з їх подальшою елімінуванням моноцитарно-фагоцитарною системою.
Кролячий антитимоцитарний Ig, окрім зниження кількості Т-лімфоцитів, викликає активацію інших функцій лімфоцитів, пов'язаних з їх імунодепресивною активністю.
In vitro, у концентрації близько 0,1 мг/мл, Тімоглобулін активує Т-лімфоцити і стимулює їх проліферацію (однаковим чином для субпопуляцій CD4+ і CD8+) з синтезом ІЛ-2 та інтерферону-γ і експресією CD25. Ця мітогенна активність реалізується в основному через СD2-опосередкований шлях. У вищих концентраціях кролячий антитимоцитарний Ig пригнічує проліферативну лімфоцитарну реакцію на інші мітогени, викликаючи при цьому посттранскрипційне блокування синтезу інтерферону-γ і CD25, але не знижуючи секрецію ІЛ-2. In vitro препарат Тімоглобулін не активує В-лімфоцити.
Низький ризик розвитку В-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Тімоглобулін, може бути пояснений наступними причинами:
- відсутністю активації В-лімфоцитів і, як результат, відсутністю їх диференціації в плазматичні клітини;
- антипроліферативною активністю щодо В-лімфоцитів і деяких лімфобластних клітинних ліній.
При проведенні курсу імуносупресії після трансплантації у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Тімоглобулін, вже через 1 день після початку лікування розвивається глибока лімфопенія (зниження кількості лімфоцитів більше ніж на 50% у порівнянні з початковим значенням). Лімфопенія зберігається протягом усього періоду лікування і після закінчення курсу терапії. В середньому, у близько 40% пацієнтів до кінця 3-го місяця спостерігається відновлення числа лімфоцитів більше ніж на 50% від початкового рівня, однак зниження кількості CD4-лімфоцитів зберігається довго і все ще спостерігається через 6 місяців, в результаті чого відбувається інверсія співвідношення CD4/CD8. Моніторинг субпопуляцій лімфоцитів (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, СD9 і CD25) підтвердив широкий діапазон специфічного зв'язування препарату Тімоглобулін з Т-лімфоцитами. Протягом перших 2 тижнів лікування спостерігається виражене зниження абсолютного числа всіх субпопуляцій лімфоцитів за винятком В-лімфоцитів і моноцитів (більше ніж на 85% для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 і CD57).
Фармакодинаміка
Даних по цьому розділу немає. Наразі ми обробляємо інформацію, будь ласка поверніться пізніше.
Фармакокінетика
Даних по цьому розділу немає. Наразі ми обробляємо інформацію, будь ласка поверніться пізніше.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Препарат призначений для внутрішньовенного інфузійного введення.
Приготування інфузійного розчину
Вміст флакона при обережному струшуванні розчиняють у 5 мл води для ін'єкцій (отримана концентрація IgG становить 5 мг/мл). Відновлений розчин повинен бути прозорим або слабо опалесціюючим, без нерозчинених часток. У разі наявності нерозчинених часток слід продовжити обережно струшувати флакон до їх зникнення. Однак час розчинення не повинен перевищувати 2 хв. Якщо частки все ж зберігаються, то вміст флакона не підлягає застосуванню. Рекомендується використання відновленого розчину відразу після його приготування. Кожен флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання. Залежно від необхідної добової дози може знадобитися провести відновлення ліофілізату в кількох флаконах з препаратом Тімоглобулін.
Після відновлення ліофілізату в кожному з флаконів, отримані розчини об'єднують і набрану, таким чином добову дозу препарату, розводять в одному з інфузійних розчинів (натрію хлорид ізотонічний розчин для ін'єкцій 0,9% або глюкоза 5 % розчин для ін'єкцій) до отримання кінцевого інфузійного об'єму від 50 до 500 мл (зазвичай 50 мл/флакон).
Рекомендується негайне введення розведеного препарату. Якщо розведений препарат не може бути використаний відразу, допускається його зберігання протягом не більше 24 год при температурі від 2 до 8°С за умови, що при відновленні і розведенні розчину препарату були дотримані умови контрольованої асептики.
Будь-які залишки препарату і витратні матеріали повинні бути утилізовані відповідно до чинних правил.
Препарат слід вводити повільно у велику вену через 0,2 мкм-ий системний фільтр для гарантованої очистки від слідів нерозчинених часток препарату. Швидкість введення повинна бути відрегульована так, щоб загальна тривалість інфузії становила не менше 4 год.
Кролячий антитимоцитарний імуноглобулін зазвичай застосовують у комбінації з кількома імунодепресивними препаратами.
До початку лікування рекомендується провести попереднє внутрішньовенне введення глюкокортикостероїдів і антигістамінних препаратів.
Імуносупресія при трансплантації органів
Профілактика гострої реакції відторгнення трансплантата: 1-1,5 мг/кг/добу протягом 2-9 днів після пересадки нирки, підшлункової залози або печінки і протягом 2-5 днів після пересадки серця, що відповідає кумулятивній дозі 2 - 7,5 мг/кг після пересадки серця і 2-13,5 мг/кг після пересадки інших органів.
Лікування гострої реакції відторгнення трансплантата: 1,5 мг/кг/добу протягом 3-14 днів, що відповідає кумулятивній дозі 4,5-21 мг/кг.
Профілактика гострої і хронічної реакції «трансплантат проти господаря»
Після операцій з пересадки кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин від родинних HLA-неідентичних донорів або від неродинних HLA-ідентичних донорів, у дорослих пацієнтів рекомендується застосовувати Тімоглобулін у дозі 2,5 мг/кг/добу за 1-4 дні до трансплантації, що відповідає кумулятивній дозі 7,5 - 10 мг/кг.
Лікування гострої реакції «трансплантат проти господаря», резистентної до терапії глюкокортикостероїдами
Доза підбирається індивідуально і зазвичай становить від 2 до 5 мг/кг/добу протягом 5 днів.
Лікування апластичної анемії
2,5 - 3,5 мг/кг/добу протягом 5 днів, що відповідає кумулятивній дозі 12,5 - 17,5 мг/кг.
Корекція дози
При розвитку тромбоцитопенії і/або лейкопенії (включаючи лімфопенію і нейтропенію) потрібна корекція дози. У тих випадках, коли тромбоцитопенія і/або лейкопенія не є проявом основного захворювання або не пов'язані з патологією, для лікування якої застосовувався Тімоглобулін, рекомендується:
зменшення дози, якщо число тромбоцитів становить від 50000 до 75000 клітин/мм3 або, якщо число лейкоцитів становить від 2000 до 3000 клітин/мм3;
призупинення лікування препаратом Тімоглобулін у разі розвитку персистуючої важкої тромбоцитопенії (
Приготування інфузійного розчину
Вміст флакона при обережному струшуванні розчиняють у 5 мл води для ін'єкцій (отримана концентрація IgG становить 5 мг/мл). Відновлений розчин повинен бути прозорим або слабо опалесціюючим, без нерозчинених часток. У разі наявності нерозчинених часток слід продовжити обережно струшувати флакон до їх зникнення. Однак час розчинення не повинен перевищувати 2 хв. Якщо частки все ж зберігаються, то вміст флакона не підлягає застосуванню. Рекомендується використання відновленого розчину відразу після його приготування. Кожен флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання. Залежно від необхідної добової дози може знадобитися провести відновлення ліофілізату в кількох флаконах з препаратом Тімоглобулін.
Після відновлення ліофілізату в кожному з флаконів, отримані розчини об'єднують і набрану, таким чином добову дозу препарату, розводять в одному з інфузійних розчинів (натрію хлорид ізотонічний розчин для ін'єкцій 0,9% або глюкоза 5 % розчин для ін'єкцій) до отримання кінцевого інфузійного об'єму від 50 до 500 мл (зазвичай 50 мл/флакон).
Рекомендується негайне введення розведеного препарату. Якщо розведений препарат не може бути використаний відразу, допускається його зберігання протягом не більше 24 год при температурі від 2 до 8°С за умови, що при відновленні і розведенні розчину препарату були дотримані умови контрольованої асептики.
Будь-які залишки препарату і витратні матеріали повинні бути утилізовані відповідно до чинних правил.
Препарат слід вводити повільно у велику вену через 0,2 мкм-ий системний фільтр для гарантованої очистки від слідів нерозчинених часток препарату. Швидкість введення повинна бути відрегульована так, щоб загальна тривалість інфузії становила не менше 4 год.
Кролячий антитимоцитарний імуноглобулін зазвичай застосовують у комбінації з кількома імунодепресивними препаратами.
До початку лікування рекомендується провести попереднє внутрішньовенне введення глюкокортикостероїдів і антигістамінних препаратів.
Імуносупресія при трансплантації органів
Профілактика гострої реакції відторгнення трансплантата: 1-1,5 мг/кг/добу протягом 2-9 днів після пересадки нирки, підшлункової залози або печінки і протягом 2-5 днів після пересадки серця, що відповідає кумулятивній дозі 2 - 7,5 мг/кг після пересадки серця і 2-13,5 мг/кг після пересадки інших органів.
Лікування гострої реакції відторгнення трансплантата: 1,5 мг/кг/добу протягом 3-14 днів, що відповідає кумулятивній дозі 4,5-21 мг/кг.
Профілактика гострої і хронічної реакції «трансплантат проти господаря»
Після операцій з пересадки кісткового мозку або гемопоетичних стовбурових клітин від родинних HLA-неідентичних донорів або від неродинних HLA-ідентичних донорів, у дорослих пацієнтів рекомендується застосовувати Тімоглобулін у дозі 2,5 мг/кг/добу за 1-4 дні до трансплантації, що відповідає кумулятивній дозі 7,5 - 10 мг/кг.
Лікування гострої реакції «трансплантат проти господаря», резистентної до терапії глюкокортикостероїдами
Доза підбирається індивідуально і зазвичай становить від 2 до 5 мг/кг/добу протягом 5 днів.
Лікування апластичної анемії
2,5 - 3,5 мг/кг/добу протягом 5 днів, що відповідає кумулятивній дозі 12,5 - 17,5 мг/кг.
Корекція дози
При розвитку тромбоцитопенії і/або лейкопенії (включаючи лімфопенію і нейтропенію) потрібна корекція дози. У тих випадках, коли тромбоцитопенія і/або лейкопенія не є проявом основного захворювання або не пов'язані з патологією, для лікування якої застосовувався Тімоглобулін, рекомендується:
зменшення дози, якщо число тромбоцитів становить від 50000 до 75000 клітин/мм3 або, якщо число лейкоцитів становить від 2000 до 3000 клітин/мм3;
призупинення лікування препаратом Тімоглобулін у разі розвитку персистуючої важкої тромбоцитопенії (
Показання
- імуносупресія при трансплантації органів: профілактика і лікування реакцій відторгнення трансплантата;
- профілактика гострої і хронічної реакції «трансплантат проти господаря» після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин;
- лікування гострої реакції «трансплантат проти господаря», резистентної до терапії ГКС;
- лікування апластичної анемії.
- профілактика гострої і хронічної реакції «трансплантат проти господаря» після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин;
- лікування гострої реакції «трансплантат проти господаря», резистентної до терапії ГКС;
- лікування апластичної анемії.
Протипоказання
- гіперчутливість до білків кролика або будь-якого компонента препарату;
- наявність гострих або хронічних інфекцій;
- розвиток алергічних реакцій на попереднє введення препарату Тімоглобулін.
З обережністю: пацієнти, які раніше отримували кролячі Ig, оскільки існує ризик розвитку реакцій за типом сироваткової хвороби.
- наявність гострих або хронічних інфекцій;
- розвиток алергічних реакцій на попереднє введення препарату Тімоглобулін.
З обережністю: пацієнти, які раніше отримували кролячі Ig, оскільки існує ризик розвитку реакцій за типом сироваткової хвороби.
Особливі вказівки
Даних по цьому розділу немає. Наразі ми обробляємо інформацію, будь ласка поверніться пізніше.
Побічні ефекти
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто: лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто: диспное.
Порушення з боку ШКТ
Часто: діарея, порушення ковтання, нудота, блювання.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Часто: свербіж, шкірний висип.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини та системні реакції
Часто; міалгія.
Інфекційні та паразитарні захворювання
Дуже часто: інфекції.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Часто: злоякісні пухлини.
Порушення з боку судин
Часто: гіпотензія.
Загальні розлади та порушення в місці введення
Дуже часто: лихоманка.
Часто: озноб.
Порушення з боку імунної системи
Часто: сироваткова хвороба.
Реакції на інфузію (РІ) та порушення з боку імунної системи
РІ можуть виникнути на введення препарату Тімоглобулін після першої або другої інфузії в ході одного курсу лікування. Клінічні прояви РІ можуть виражатися наступними ознаками та симптомами: лихоманка, озноб, задишка, нудота/блювання, діарея, артеріальна гіпотензія або гіпертензія, відчуття дискомфорту, шкірний висип і/або сильний головний біль. РІ препарату Тімоглобулін зазвичай легко виражені і швидко проходять, а також піддаються корекції зниженням швидкості інфузії і/або відповідною лікарською терапією. Однак є повідомлення про розвиток серйозних анафілактичних реакцій і в дуже рідкісних випадках, за відсутності екстреної терапії таких пацієнтів епінефрином (адреналіном) про розвиток анафілактичних реакцій з летальним наслідком. Повідомлялося про РІ, що проявляються у вигляді синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ), пов'язаного з вивільненням цитокінів активованими моноцитами і лімфоцитами. Про важкі та потенційно загрозливі для життя СВЦ повідомлялося рідко. У період пост-маркетингового спостереження відзначені рідкісні випадки важкого СВЦ, що супроводжувався кардіо-респіраторною дисфункцією (включаючи гіпотензію, гострий респіраторний дистрес синдром, набряк легень, інфаркт міокарда, тахікардію і/або смерть).
Пост-маркетингове спостереження за препаратом зафіксувало повідомлення про такі реакції, як лихоманка, шкірний висип, артралгія і/або міалгія, що вказують на можливий розвиток сироваткової хвороби. Сироваткова хвороба може виникнути в період від 5 до 15 дня після початку терапії препаратом Тімоглобулін. Симптоми зазвичай проходять самі або швидко усуваються введенням глюкокортикостероїдів.
Також повідомлялося про місцеві небажані реакції, такі, як: біль у місці введення і периферичний тромбофлебіт.
Небажані реакції, обумовлені імуносупресією
Інфекції, рецидив інфекції і сепсис відзначалися у випадках застосування препарату Тімоглобулін у комбінації з кількома імунодепресивними препаратами. У рідкісних випадках відзначалося розвиток злоякісних пухлин, включаючи, але не обмежуючись, посттрансплантаційною лімфопроліферативною хворобою (ПТЛБ), а також іншими лімфомами і солідними пухлинами
Дуже часто: лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто: диспное.
Порушення з боку ШКТ
Часто: діарея, порушення ковтання, нудота, блювання.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Часто: свербіж, шкірний висип.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини та системні реакції
Часто; міалгія.
Інфекційні та паразитарні захворювання
Дуже часто: інфекції.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Часто: злоякісні пухлини.
Порушення з боку судин
Часто: гіпотензія.
Загальні розлади та порушення в місці введення
Дуже часто: лихоманка.
Часто: озноб.
Порушення з боку імунної системи
Часто: сироваткова хвороба.
Реакції на інфузію (РІ) та порушення з боку імунної системи
РІ можуть виникнути на введення препарату Тімоглобулін після першої або другої інфузії в ході одного курсу лікування. Клінічні прояви РІ можуть виражатися наступними ознаками та симптомами: лихоманка, озноб, задишка, нудота/блювання, діарея, артеріальна гіпотензія або гіпертензія, відчуття дискомфорту, шкірний висип і/або сильний головний біль. РІ препарату Тімоглобулін зазвичай легко виражені і швидко проходять, а також піддаються корекції зниженням швидкості інфузії і/або відповідною лікарською терапією. Однак є повідомлення про розвиток серйозних анафілактичних реакцій і в дуже рідкісних випадках, за відсутності екстреної терапії таких пацієнтів епінефрином (адреналіном) про розвиток анафілактичних реакцій з летальним наслідком. Повідомлялося про РІ, що проявляються у вигляді синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ), пов'язаного з вивільненням цитокінів активованими моноцитами і лімфоцитами. Про важкі та потенційно загрозливі для життя СВЦ повідомлялося рідко. У період пост-маркетингового спостереження відзначені рідкісні випадки важкого СВЦ, що супроводжувався кардіо-респіраторною дисфункцією (включаючи гіпотензію, гострий респіраторний дистрес синдром, набряк легень, інфаркт міокарда, тахікардію і/або смерть).
Пост-маркетингове спостереження за препаратом зафіксувало повідомлення про такі реакції, як лихоманка, шкірний висип, артралгія і/або міалгія, що вказують на можливий розвиток сироваткової хвороби. Сироваткова хвороба може виникнути в період від 5 до 15 дня після початку терапії препаратом Тімоглобулін. Симптоми зазвичай проходять самі або швидко усуваються введенням глюкокортикостероїдів.
Також повідомлялося про місцеві небажані реакції, такі, як: біль у місці введення і периферичний тромбофлебіт.
Небажані реакції, обумовлені імуносупресією
Інфекції, рецидив інфекції і сепсис відзначалися у випадках застосування препарату Тімоглобулін у комбінації з кількома імунодепресивними препаратами. У рідкісних випадках відзначалося розвиток злоякісних пухлин, включаючи, але не обмежуючись, посттрансплантаційною лімфопроліферативною хворобою (ПТЛБ), а також іншими лімфомами і солідними пухлинами
Передозування
Даних по цьому розділу немає. Наразі ми обробляємо інформацію, будь ласка поверніться пізніше.
Лікарська взаємодія
Даних по цьому розділу немає. Наразі ми обробляємо інформацію, будь ласка поверніться пізніше.
Лікарська форма
Ліофілізат для приготування розчину для інфузії, 25 мг. Ліофілізат у кількості, еквівалентній 25 мг діючої речовини, у флаконі зі скла типу I, закупореному хлорбутиловою пробкою з фтор-полімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу «Flip-off». По 1 фл. у картонній пачці.
