Тагріссо

Протипухлинний засіб, інгібітор тирозинкінази

Механізм дії

Осимертиниб є необоротним інгібітором тирозинкінази рецептора ЕФР (EGFR), ефективним при наявності сенсибілізуючих мутацій гена EGFR та мутації Т790М, пов'язаної з розвитком резистентності до інгібіторів тирозинкінази.

Фармакодинамічні ефекти

В дослідженнях in vitro осимертиниб показав високу активність та інгібуючу дію щодо EGFR у всіх клінічно значущих клітинних лініях немелкоклітинного раку легень (НМРЛ), що несуть сенсибілізуючі мутації EGFR та мутацію резистентності Т790М (очевидна IC50 6–54 нмоль щодо фосфорильованого EGFR). Це призводить до пригнічення клітинного росту, при цьому значно менша активність спостерігається щодо клітинних ліній, що мають дикий тип EGFR (очевидна IC50 від 480 нмоль до 1,8 мкмоль щодо фосфорильованого EGFR). In vivo пероральний прийом осимертиниба супроводжується зменшенням розміру пухлини як у ксенографтах НМРЛ з активуючими мутаціями EGFR та мутацією Т790М, так і в моделях пухлин легень у трансгенних мишей.

Параметри фармакокінетики осимертиниба визначалися у здорових добровольців та пацієнтів з НМРЛ. За результатами аналізу популяційної фармакокінетики очевидний плазмовий кліренс осимертиниба становить 14,3 л/год, очевидний Vd 918 л і T1/2 приблизно 44 год. Значення AUC і Сmах збільшувалися пропорційно дозі в діапазоні від 20 до 240 мг. Прийом осимертиниба 1 раз на добу кожен день призводить до приблизно триразового накопичення з досягненням рівноважного стану до 15-го дня прийому. У рівноважному стані плазмові концентрації зазвичай підтримувалися в 1,6-кратному діапазоні протягом 24-годинного міждозового інтервалу.

Абсорбція

Після прийому всередину медіана Tmax становить 6 (3–24) год, а у деяких пацієнтів Cmax досягалася протягом перших 24 год. Абсолютна біодоступність осимертиниба не визначалася. Згідно з даними клінічного фармакокінетичного дослідження, у пацієнтів, які отримували осимертиниб у дозі 80 мг, прийом їжі не має клінічно значущого впливу на біодоступність (AUC підвищується на 6% (90% ДІ: 5–19), а Сmах знижується на 7% (90% ДІ: 19–6). У здорових добровольців підвищення pH шлункового соку за рахунок прийому омепразолу протягом 5 днів не впливало на експозицію осимертиниба, прийнятого у формі таблетки 80 мг (AUC і Сmах збільшилися на 7 і 2% відповідно), а 90% ДІ для співвідношення експозицій вкладалося в межі 80–125%.

Розподіл

За даними популяційного аналізу, середній Vss осимертиниба становить 918 л, що свідчить про значний розподіл у тканинах. Зв'язок з білками плазми не піддається вимірюванню внаслідок нестабільності, проте, на основі фізико-хімічних властивостей осимертиниба, можна припускати виражений зв'язок з білками. Було показано, що осимертиниб також може утворювати ковалентний зв'язок з білками плазми щура і людини, сироватковим альбуміном людини і щура та гепатоцитами людини.

Метаболізм

Дослідження in vitro показали, що осимертиниб метаболізується переважно ізоферментами цитохрому CYP3A4 і CYP3A5. При цьому метаболізм за участю ізоферменту CYP3A4, ймовірно, має менше значення. Можуть існувати альтернативні шляхи метаболізму, які не були повністю описані.

У дослідженнях in vitro, на доклінічних моделях і при пероральному прийомі осимертиниба у людини в плазмі були виявлені два фармакологічно активних метаболіти: AZ7550 і AZ5104; AZ7550 продемонстрував схожий з осимертинибом фармакологічний профіль, тоді як AZ5104 мав більшу активність щодо як мутованого, так і дикого типу EGFR.

Обидва метаболіти повільно з'являються в плазмі крові пацієнтів після прийому осимертиниба, і медіана Tmax становить 24 (4–72) і 24 (6–72) год відповідно. У плазмі крові незмінений осимертиниб становить 0,8%, а два його метаболіти 0,08 і 0,07% загальної радіоактивності, при цьому основна частка радіоактивності ковалентно пов'язана з білками плазми крові. Геометричне середнє експозиції AZ5104 і AZ7550 на основі AUC становило приблизно 10% від експозиції осимертиниба в рівноважному стані для кожного метаболіту.

Основним шляхом метаболізму осимертиниба є окислення і деалкілювання. У зразках сечі та калу людини було виявлено не менше 12 сполук, при цьому на частку 5 сполук припадає більше 1% прийнятої дози, з яких незмінений осимертиниб, AZ5104 і AZ7550 становлять приблизно 1,9; 6,6 і 2,7% дози відповідно, тоді як аддукт цистеїніла (М21) і невідомий метаболіт (М25) становлять 1,5 і 1,9% дози відповідно.

За результатами досліджень in vitro, осимертиниб у клінічно значущих концентраціях є конкурентним інгібітором ізоферменту CYP3А4/5, але не CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 і CYP2Е1. Згідно з даними досліджень in vitro, осимертиниб у клінічно значущих концентраціях не пригнічує UGT1A1 і UGT2B7 у печінці. Можливе пригнічення активності UGT1A1 у кишечнику, проте клінічне значення цього процесу невідоме.

Виведення

Після одноразового прийому осимертиниба всередину в дозі 20 мг 67,8% дози виводилося через кишечник (1,2% у вигляді незміненої речовини), а 14,2% (0,8% у вигляді незміненої речовини) визначалося в сечі після збору зразків сечі протягом 84 днів. Приблизно 2% осимертиниба виводиться в незміненому вигляді — 0,8% нирками і 1,2% через кишечник.

Взаємодія з транспортними білками

Дослідження in vitro показали, що осимертиниб не є субстратом ОАТР1В1 і ОАТР1В3. In vitro осимертиниб у клінічно значущих концентраціях не пригнічує ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 і МАТЕ2К. Проте не можна виключати взаємодії з субстратами МАТЕ1 і ОСТ2.

За результатами досліджень in vitro, осимертиниб є субстратом і інгібітором P-gp і BCRP.

Не вивчалося взаємодія з ферментами, регульованими прегнан-Х-рецептором (PXR), крім CYP3A4 

Особливі групи пацієнтів

В аналізах популяційної фармакокінетики (n=1367) не виявлено клінічно значущих зв'язків між розрахованою рівноважною експозицією (AUCss) і віком пацієнтів (діапазон 25–91 рік), статтю, етнічним походженням (включаючи пацієнтів європейської, азіатської популяції, в т.ч. японців, китайців, і пацієнтів, які не належать до зазначених груп), лінією терапії та курінням (n=34 активні курці, n=419 колишні курці). Аналіз популяційної фармакокінетики показав, що маса тіла була суттєвим коваріатом: спостерігалося зміна від −20 до +30% AUCss осимертиниба в діапазоні маси тіла від 88 до 43 кг відповідно (від 95 до 5% квантилей) у порівнянні з AUCss при медіані маси тіла 61 кг. Беручи до уваги граничні значення маси тіла від <43 до >89 кг, частка метаболіту AZ5104 варіювала від 11,8 до 9,6%, а метаболіту AZ7550 — від 12,8 до 8,1% відповідно. Ці зміни експозиції в залежності від маси тіла не вважаються клінічно значущими.

Порушення функції печінки. Осимертиниб елімінується в основному печінкою, тому у пацієнтів з порушенням функції печінки може збільшитися його експозиція. Фармакокінетичні дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції печінки не завершені. За результатами аналізу даних популяційної фармакокінетики, відсутній зв'язок між маркерами функції печінки (АЛТ, ACT, білірубін) і експозицією осимертиниба. Такий показник функції печінки, як сироватковий альбумін, впливає на фармакокінетичні параметри осимертиниба. У клінічні дослідження не включалися пацієнти, у яких активність ACT або АЛТ перевищувала ВГН більше ніж в 2,5 рази, а також пацієнти, у яких активність ACT або АЛТ перевищувала ВГН за рахунок пухлинного ураження печінки більше ніж в 5 разів, і пацієнти, у яких концентрація загального білірубіну перевищувала ВГН більше ніж в 1,5 рази. За результатами фармакокінетичного аналізу, експозиція осимертиниба у 134 пацієнтів з порушенням функції печінки легкої ступені і 1216 пацієнтів з нормальною функцією печінки була схожою. Дані про застосування осимертиниба у пацієнтів з порушенням функції печінки обмежені.

Порушення функції нирок. Фармакокінетичні дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не завершені. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 593 пацієнта з порушенням функції нирок легкої ступені (Cl креатиніну від 60 до <90 мл/хв), 254 пацієнта з порушенням функції нирок середньої ступені (Cl креатиніну від 30 до <60 мл/хв), 5 пацієнтів з порушенням функції нирок важкої ступені (Cl креатиніну від 15 до <30 мл/хв) і 502 пацієнта з нормальною функцією нирок (Cl креатиніну не менше 90 мл/хв), у всіх підгрупах експозиція осимертиниба була схожою. Порушення функції нирок важкої ступені може впливати на елімінацію ЛЗ, які виводяться через печінку. Пацієнти з Cl креатиніну <15 мл/хв у клінічні дослідження не включалися.

Для дорослих:

Місцево-поширений або метастатичний немелкоклітинний рак легень з мутацією Т790М в гені рецептора епідермального фактора росту (EGFR) у дорослих пацієнтів.

- Підвищена чутливість;
- вагітність і період грудного вигодовування;
- порушення функції нирок важкої ступені, термінальна стадія ХНН, включаючи пацієнтів на гемодіалізі;
- порушення функції печінки середньої і важкої ступені;
- діти і підлітки у віці до 18 років (дані відсутні);
- спільне застосування ЛЗ, що містять звіробій продірявлений, сильних індукторів CYP3A (наприклад, фенітоїн, рифампіцин і карбамазепін).

При розгляді питання про призначення лікарського засобу як терапії місцево-поширеного або метастатичного НМРЛ, важливо підтвердити наявність мутації в гені EGFR. Статус мутації необхідно визначати в пухлинній ДНК, отриманій з зразка тканини пухлини, або у вільно циркулюючій пухлинній ДНК, отриманій з зразка плазми крові, за допомогою валідованого тесту. Слід використовувати тільки надійні, обґрунтовані та чутливі методи дослідження з підтвердженою діагностичною значущістю у визначенні статусу мутації в ДНК пухлини (виділеної з зразка тканини пухлини або плазми крові). Виявлення у пацієнта мутації в гені EGFR(делеції в екзоні 19 або заміни L858R в екзоні 21) - у разі терапії першої лінії, або мутації Т790М - у разі прогресування захворювання під час або після терапії інгібітором тирозинкінази EGFR у тканині пухлини або плазмі крові свідчить про наявність показання для застосування осимертиниба. У разі негативного результату тестування плазми крові рекомендується визначення мутації в тканині пухлини для виключення можливого хибнонегативного результату при аналізі вільно циркулюючої пухлинної ДНК.

При застосуванні лікарського засобу в клінічних дослідженнях реєструвалися важкі, загрозливі для життя і летальні випадки інтерстиціальної хвороби легень або подібних небажаних реакцій (наприклад, пневмоніт). У більшості випадків при припиненні терапії стан пацієнта поліпшувався, або дана небажана реакція вирішувалася. У клінічні дослідження не включалися пацієнти з інтерстиціальною хворобою легень в анамнезі, інтерстиціальною хворобою легень, викликаною прийомом лікарських засобів, променевим пневмонітом, що вимагає призначення ГКС, а також з будь-якими клінічними симптомами інтерстиціального захворювання легень. Інтерстиціальна хвороба легень або подібні небажані реакції (наприклад, пневмоніт) відзначені у 3.9% пацієнтів і призвели до летального результату у 0.4% з 1142 пацієнтів, які отримували даний лікарський засіб в клінічних дослідженнях FLAURA і AURA. Частота інтерстиціальної хвороби легень склала 10.4% у японців, 1.8% у інших пацієнтів азіатської популяції і 2.8% у пацієнтів неазіатського походження.

Слід уважно оцінювати всіх пацієнтів з гострим розвитком і/або незрозумілим погіршенням легеневих симптомів (задишка, кашель, підвищення температури тіла), щоб виключити інтерстиціальну хворобу легень. Терапію даним лікарським засобом слід призупинити на період обстеження для уточнення цих симптомів. Якщо діагностована інтерстиціальна хвороба легень, необхідно скасувати терапію і почати відповідне лікування.

При прийомі осимертиниба спостерігається подовження інтервалу QTc. Подовження інтервалу QTc може підвищити ризик розвитку шлуночкових тахіаритмій (наприклад, шлуночкова тахікардія типу «пірует») або настання раптової смерті. У дослідженнях FLAURA і AURA не зареєстровано небажаних явищ, пов'язаних з порушенням ритму серця. Пацієнти з клінічно значущими порушеннями ритму і провідності при реєстрації ЕКГ в спокої (наприклад, значення інтервалу QTc більше 470 мсек), були виключені з цих досліджень.

По можливості, слід уникати застосування осимертиниба у пацієнтів з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT. Пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю, порушеннями електролітного складу і пацієнтам, які приймають препарати, що подовжують інтервал QTc, слід періодично виконувати ЕКГ і визначати концентрацію електролітів. Терапію необхідно призупинити у пацієнтів зі значеннями інтервалу QTc вище 500 мсек, виявленими хоча б двічі при повторних реєстраціях ЕКГ, до зменшення тривалості інтервалу QTc менше 481 мсек або до вихідного значення (якщо вихідна тривалість інтервалу QTc була не менше 481 мсек), а потім відновити терапію з зменшеної дози препарату. Якщо на тлі подовження інтервалу QT розвивається шлуночкова тахікардія за типом «пірует», поліморфна шлуночкова тахікардія або ознаки/симптоми важкого порушення ритму серця, терапію осимертинибом слід скасувати.

Зниження ФВЛЖ не менше ніж на 10% і до рівня менше 50% було відзначено у 3.9% пацієнтів (35/908), які отримували осимертиниб в клінічних дослідженнях, у яких ФВЛЖ оцінювалася до початку терапії і, принаймні, один раз під час терапії. Доступні дані клінічних досліджень не дозволяють зробити висновок про причинно-наслідковий зв'язок зниження скоротливості серця з прийомом осимертиниба. Пацієнтам з факторами ризику захворювань серця і супутніми станами, які можуть вплинути на ФВЛЖ, а також пацієнтам, у яких під час лікування виникають значущі кардіологічні симптоми, слід контролювати функцію серцево-судинної системи, в тому числі, ФВЛЖ до початку лікування і на тлі терапії.

Кератит був відзначений у 0.7% (п=8) з 1142 пацієнтів, які отримували осимертиниб в дослідженнях FLAURA і AURA. При появі можливих симптомів кератиту, таких як гострий розвиток або посилення запалення очей, сльозотеча, світлочутливість, нечіткість зору, біль в очах і/або почервоніння очей необхідно терміново звернутися
до офтальмолога.

З боку дихальної системи: часто - інтерстиціальна хвороба легень.

З боку ШКТ: дуже часто - діарея, стоматит.

З боку органу зору: нечасто - кератит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - висип, сухість шкіри, пароніхія, свербіж.

Зміни параметрів лабораторних та інструментальних досліджень: дуже часто - зниження кількості тромбоцитів, зниження кількості лейкоцитів, зниження кількості лімфоцитів, зниження кількості нейтрофілів; нечасто - подовження інтервалу QTc.

У клінічних дослідженнях I/II фази обмежена кількість пацієнтів отримували осимертиниб у добовій дозі до 240 мг, при цьому дозолімітуючої токсичності не виявлено. У пацієнтів, які отримували в цих дослідженнях осимертиниб у добовій дозі 160 і 240 мг, спостерігалося підвищення частоти і тяжкості деяких типових для інгібіторів тирозинкінази EGFR небажаних реакцій (в основному, діарея і шкірний висип), у порівнянні з дозою 80 мг. Інформація про випадкові передозування осимертиниба у пацієнтів обмежена. Всі випадки представляли собою окремі епізоди прийому помилково пацієнтами додаткової добової дози без клінічних наслідків.

Лікування: специфічне лікування передозування осимертиниба відсутнє. При підозрі на передозування слід призупинити його застосування і почати симптоматичну терапію.

Потужні індуктори ізоферменту CYP3A4 можуть зменшити експозицію осимертиниба. Осимертиниб може підвищити експозицію субстратів BCRP.

Спільне застосування потужних індукторів CYP3A (наприклад, фенітоїн, рифампіцин і карбамазепін) протипоказано.

Помірні індуктори CYP3A4 (наприклад, бозетан, ефавіренз, етравірин, модафініл) можуть також знижувати експозицію осимертиниба, тому, слід з обережністю застосовувати їх одночасно, і. по можливості, уникати такої комбінації.

Прийом препаратів звіробою продірявленого на тлі терапії осимертинибом протипоказаний.

За даними досліджень in vitro осимертиниб є конкурентним інгібітором білків-транспортерів BCRP.

У клінічному фармакокінетичному дослідженні спільне застосування осимертиниба з розувастатином (чутливим субстратом BCRP) підвищувало AUC і Cmax розувастатину на 35% і 72%, відповідно. Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами, які приймають лікарські засоби, розподіл яких залежить від BCRP, з вузьким терапевтичним індексом, на тлі терапії осимертинибом для виключення симптомів порушення переносимості цих медикаментів в результаті їх зрослої експозиції.

У клінічному фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування осимертиниба з симвастатином (чутливим субстратом CYP3A4) знижувало AUC і Cmax симвастатину на 9% і 23%, відповідно. Ці зміни досить малі і, ймовірно, не мають клінічного значення. Малоймовірно виникнення фармакокінетичних взаємодій з субстратами ізоферменту CYP3A4. Не вивчалися взаємодії з ферментами, регульованими PXR, крім CYP3A4. Не можна виключати ризик зниження експозиції гормональних контрацептивів при одночасному застосуванні з осимертинибом.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 40 мг:
Круглі, двояковипуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-коричневого кольору, з гравіюванням «AZ 40» на одній стороні.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 80 мг:
Овальні, двояковипуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-коричневого кольору, з гравіюванням «AZ 80» на одній стороні.