Габагамма

Противоэпилептическое

Точный механизм действия габапентина неизвестен. Химическая структура габапентина аналогична структуре нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), однако его механизм действия отличается от других препаратов, взаимодействующих с ГАМК-рецепторами (вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы обратного захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пролекарственные формы ГАМК).

В исследованиях in vitro с меченым радиоизотопом габапентином в головном мозге крыс были обнаружены новые области связывания препарата с белками, в т.ч. неокортекс и гиппокамп, что может иметь отношение к противосудорожной и анальгетической активности габапентина и его производных. Предварительные исследования показали, что габапентин связывается с α2,δ-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов и снижает поток ионов кальция, играющий важную роль в возникновении нейропатической боли. В клинически значимых концентрациях габапентин не связывается с другими распространенными рецепторами к лекарственным препаратам и нейромедиаторам, присутствующими в головном мозге, в т.ч. ГАМКА, ГАМКВ, бензодиазепиновыми, глутаматными, глициновыми и N-метил-d-аспартатными рецепторами. В отличие от фенитоина и карбамазепина, габапентин не взаимодействует с натриевыми каналами in vitro. Применение габапентина in vitro приводит к незначительному высвобождению моноаминовых нейротрансмиттеров. Введение габапентина крысам приводило к увеличению скорости метаболизма ГАМК в некоторых областях головного мозга, аналогично эффекту вальпроата натрия, однако эффект наблюдался в других отделах головного мозга. Связь описанных эффектов габапентина с его противосудорожной активностью в настоящее время не установлена. У животных габапентин легко проникает в ткань головного мозга и предотвращает судороги, спровоцированные максимальным электрошоком, химическими конвульсантами, в т.ч. ингибиторами синтеза ГАМК, а также в случае генетических моделей судорожных синдромов.

В клинических исследованиях адъювантной терапии парциальных судорожных приступов у детей в возрасте от 3 до 12 лет было продемонстрировано наличие количественных, но статистически недостоверных различий по частоте снижения приступов на 50% в группе габапентина по сравнению с группой плацебо. Дополнительный анализ частоты ответа на терапию в зависимости от возраста (при рассмотрении возраста как непрерывной переменной или при выделении двух возрастных подгрупп 3–5 и 6–12 лет) не выявил статистически достоверного влияния возраста на эффективность терапии.

Биодоступность габапентина не пропорциональна дозе. Так, при увеличении дозы она снижается. После приема внутрь Cmax габапентина в плазме достигается через 2–3 ч. Абсолютная биодоступность габапентина при приеме капсул в дозировке 300 мг составляет около 60%. Пища, в т.ч. с большим содержанием жиров, не оказывает значимого влияния на фармакокинетику. Фармакокинетика не меняется при повторном применении; равновесные концентрации в плазме можно предсказать на основании результатов однократного приема препарата.

Распределение. Габапентин практически не связывается с белками плазмы (<3%) и имеет Vd 57,7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 20% от минимальной Css в плазме крови. Габапентин выделяется в грудное молоко.

Биотрансформация. Отсутствуют данные о метаболизме габапентина в организме человека. Препарат не индуцирует окислительные ферменты печени со смешанной функцией, участвующие в метаболизме ЛС.

Выведение. Выводится исключительно почками в неизмененном виде, метаболизму не подвергается. Т1/2 из плазмы не зависит от дозы и составляет в среднем 5–7 ч.
Клиренс габапентина из плазмы снижается у пожилых людей и больных с нарушенной функцией почек. Константа скорости выведения, клиренс из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны Cl креатинина. Габапентин удаляется из плазмы при гемодиализе. У больных с нарушенной функцией почек и пациентов, получающих лечение гемодиализом, рекомендуется коррекция дозы.

Фармакокинетика у детей изучалась у 50 здоровых добровольцев в возрасте от 1 мес до 12 лет. В целом концентрация габапентина в плазме крови детей старше 5 лет аналогична таковой у взрослых при применении препарата в эквивалентной дозе на основании расчета мг/кг массы тела. В рамках исследования фармакокинетики у 24 здоровых детей в возрасте от 1 до 48 мес параметры AUC были приблизительно на 30% ниже, Cmax — ниже, а клиренс — выше при расчете на единицу массы тела по сравнению с доступными опубликованными данными по кинетике у детей в возрасте старше 5 лет.

Линейность/нелинейность параметров фармакокинетики. Биодоступность габапентина снижается с увеличением дозы, что влечет за собой нелинейность параметров фармакокинетики, который включают в расчет показатель биодоступности. Фармакокинетика элиминации лучше описывается линейной моделью. Css габапентина в плазме крови являются предсказуемыми на основе данных по кинетике при однократном приеме.

Для взрослых:

Для детей:

- Лечение нейропатической боли у взрослых в возрасте старше 18 лет; монотерапия парциальных судорог со вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей старше 12 лет; в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог со вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте 3 года и старше.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• применение в качестве монотерапии парциальных судорог с вторичной генерализацией у детей младше 12 лет;
• применение в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог с вторичной генерализацией и без у детей младше 3 лет;
• лечение нейропатической боли у детей и подростков до 18 лет.

С осторожностью: почечная недостаточность

Самоубийство, суицидальные мысли или ухудшение клинической картины. У пациентов, получающих противоэпилептические средства по нескольким показаниям, включая габапентин, были зарегистрированы суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска не известен, и имеющиеся данные не позволяют исключить возможность повышения риска при применении габапентина. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами для выявления суицидальных мыслей и поведения. При появлении этих признаков необходимо назначить соответствующее лечение. Пациентам и лицам, ухаживающими за пациентами, должно быть рекомендовано обратиться к врачу при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.

Острый панкреатит. В случае развития острого панкреатита на приеме габапентина следует оценить возможность отмены препарата.

Анафилаксия. Габапентин может вызывать анафилаксию. Зарегистрированы следующие признаки и симптомы: затрудненное дыхание, отек губ, горла, языка, гипотензия, требующие неотложного лечения. Пациенты должны прекратить прием препарата и при первых признаках обратиться к врачу.

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, включая габапентин, были зарегистрированы тяжелые, угрожающие жизни, системные реакции гиперчувствительности, такие как лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Необходимо отметить, что могут появиться ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия), даже если сыпь отсутствует. Если появились такие признаки или симптомы, необходимо немедленно обследовать пациента. Применение габапентина должно быть прекращено, если не может быть установлена альтернативная причина этих симптомов.

Судороги (синдром отмены). Хотя синдром отмены при лечении габапентином не наблюдался, не рекомендуется резко прекращать лечение. Отмена любых противосудорожных средств у больных эпилепсией может спровоцировать эпилептический статус. Также как и в случае с другими антиконвульсантами, попытки отменить все сопутствующие противоэпилептические препараты, начать монотерапию габапентином в случае рефрактерности к лечению у пациентов, принимающих несколько препаратов, в основном не заканчиваются успехом. При лечении габапентином, как и другими противосудорожными ЛС, у некоторых пациентов может увеличиться частота припадков или появление новых типов припадков. Монотерапия габапентином при лечении пациентов, устойчивых к терапии противосудорожными препаратами, не имеет успеха, как и при применении других противоэпилептических средств. Габапентин не эффективен при первичных генерализованных припадках, таких как абсанс, и может усугубить эти припадки у некоторых пациентов. Габапентин следует использовать с осторожностью у пациентов со смешанными судорожными припадками, в том числе при абсанс-эпилепсии.

Пациенты 65 лет и старше. У пациентов 65 лет и старше систематических исследований с габапентином не проводились. В двойном слепом исследовании было показано, что у пациентов с нейропатической болью в возрасте 65 лет и старше в несколько более высоком проценте, чем у более молодых лиц, наблюдались сонливость, периферические отеки и астения. Наряду с этими наблюдениями, клинические исследования в этой возрастной группе не указывают на то, что профиль нежелательных явлений отличается от наблюдаемых у более молодых пациентов.

Дети. Влияние на обучение, интеллект, и развитие детей и подростков долгосрочной (более 36 недель) терапии габапентином изучено недостаточно. Поэтому преимущества длительной терапии должны быть оценены с учетом потенциального риска такого лечения.

Злоупотребление и зависимость. В базе данных пострегистрационных наблюдений имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом и зависимости от него. Как и в случае любого препарата, влияющего на ЦНС, врачам следует тщательно изучать анамнез пациентов на предмет злоупотребления препаратами и наблюдать за ними с целью выявления возможных признаков злоупотребления габапентином (например, стремление необоснованно получить препарат, развитие устойчивости к терапии габапентином, необоснованное повышение дозы).

Лабораторные исследования. При добавлении габапентина к другим противосудорожным средствам были зарегистрированы ложноположительные результаты при определении белка в моче с помощью тест-полосок AmesN-MultistixSG. Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислотой.

Влияние на ЦНС. Во время лечения габапентином наблюдались случаи головокружения и сонливости, которые могут увеличивать вероятность получения случайной травмы (при падении). В пострегистрационном периоде также сообщалось о случаях спутанности сознания, потери сознания и нарушения умственной деятельности. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного препарата. При одновременном применении с опиодными анальгетиками может отмечаться повышение габапентина в плазме крови. В связи с этим пациент нуждается в тщательном наблюдении на предмет развития признаков угнетения ЦНС, таких как сонливость, седация и угнетение функции дыхания. Дозы габапентина или опиодных анальгетиков должны быть снижены соответствующим образом.

Совместное применение с антацидами. Габапентин рекомендуется принимать примерно через 2 ч после приема антацида. Препарат Габагамма содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат противопоказан.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Во время приема препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами или пользоваться потенциально опасной техникой до подтверждения отсутствия негативного влияния на выполнение этих функций. Габапентин влияет на ЦНС и может вызывать головокружение, сонливость, спутанность сознания, потерю сознания и другие симптомы со стороны ЦНС. Даже при незначительной или умеренной выраженности эти нежелательные реакции могут представлять опасность для пациентов, управляющих транспортными средствами или другими механизмами. Особенно велика такая вероятность в начале лечения или после повышения дозы препарата.

Со стороны нервной системы: амнезия, атаксия, спутанность сознания, нарушение координации движений, депрессия, головокружение, дизартрия, повышенная нервная возбудимость, нистагм, сонливость, нарушение мышления, тремор, судороги, амблиопия, диплопия, гиперкинезия, усиление, ослабление или отсутствие рефлексов, парестезии, тревога, враждебность, нарушение походки.

Со стороны пищеварительной системы: изменение окрашивания зубов, диарея, повышение аппетита, сухость во рту, тошнота, рвота, метеоризм, анорексия, гингивит, боли в животе, панкреатит, изменения функциональных проб печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, снижение числа лейкоцитов, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны дыхательной системы: ринит, фарингит, кашель, пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, переломы костей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, проявления вазодилатации.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевых путей, недержание мочи.

Аллергические реакции: многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: мацерация кожи, акне, зуд, сыпь.

Прочие: боли в спине, усталость, периферические отеки, импотенция, астения, недомогание, отечность лица, увеличение массы тела, случайная травма, астения, гриппоподобный синдром, колебания содержания глюкозы в крови, у детей - вирусная инфекция, средний отит.

Симптомы (при однократном приеме 49 г габапентина): головокружение, диплопия, нарушение речи, сонливость, летаргия, состояние заторможенности, потеря сознания, диарея. Следует учитывать, что при приеме высоких доз габапентина уменьшается его всасывание в кишечнике. При передозировке габапентина возможно развитие комы, особенно при одновременном применении с другими ЛС, угнетающими ЦНС. Несмотря на то, что габапентин может выводиться при гемодиализе, имеющийся опыт показывает, что обычно подобной необходимости не возникает.

В рамках экспериментов на мышах и крысах, которым препарат вводился в дозах до 8000 мг/кг, не удалось установить значений летальной дозы габапентина при пероральном введении. Признаки острой токсичности у животных включали атаксию, затруднение дыхания, птоз, гипоактивность или возбуждение.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия. Больным с тяжелой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.

Имеются сообщения о спонтанных случаях, а также по информации из литературных источников о возможном угнетении дыхания и/или симптомах седации, связанных с приемом габапентина и опиодных анальгетиков. При применении 600 мг габапентина через 2 ч после приема морфина в капсулах с контролируемым высвобождением по 60 мг, наблюдалось увеличение среднего значения AUC габапентина на 44% по сравнению с этим показателем без приема морфина, что ассоциируется с увеличением болевого порога (холодовой прессорный тест). Клиническое значение этого изменения не установлено, фармакокинетические характеристики морфина при этом не изменялись. Побочные эффекты морфина при совместном приеме с габапентином не отличались от таковых при приеме морфина совместно в плацебо. Степень взаимодействия данных препаратов в других дозах неизвестна. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой или карбамазепином не наблюдалось. Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии одинакова для здоровых лиц и пациентов с эпилепсией, получающих другие противосудорожные средства.

Одновременное применение габапентина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не влияет на фармакокинетику обоих компонентов.

При одновременном применении габапентина с антацидами, содержащими алюминий и магний, биодоступность габапентина снижается на 24%. Рекомендуется принимать габапентин примерно через 2 ч после приема антацидных препаратов. При приеме пробенецида почечная экскреция габапентина не меняется.

При совместном приеме с циметидином наблюдается небольшое снижение почечной экскреции габапентина, которое не имеет клинического значения.

При одновременном применении напроксена (250 мг) и габапентина (125 мг) отмечалось повышение абсорбции габапентина с 12 до 15%. Габапентин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры напроксена. Указанные дозы препаратов меньше минимальных терапевтических. Одновременное применение данных препаратов в больших дозах не изучалось.

Капсулы по 100, 300, 400 мг. 
По 10 капсул в блистере, по 2, 5 или 10 блистеров помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.